腺相关病毒在肝脏移植应用的研究进展
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邰 升, 苏志雷
腺相关病毒;肝移植;基因治疗,邰升,苏志雷,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,1.1安全性,1.2有效性,1.3可行性,2.1缺血-再灌注损伤,2.2
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邰升, 哈尔滨医科大学附属二院肝胆外科 黑龙江省哈尔滨市 150086
苏志雷, 哈尔滨医科大学附属二院普外一科 黑龙江省哈尔滨市 150086
邰升, 1995年毕业于内蒙古医学院, 2002年哈尔滨医科大学博士毕业, 副教授, 主要从事肝脏移植免疫耐受诱导的研究.
通讯作者: 邰升, 150086, 黑龙江省哈尔滨市南岗区学府路246号, 哈尔滨医科大学附属二院肝胆外科. tai-sheng@tom.com
电话: 0451-86605356
收稿日期: 2005-12-29 接受日期: 2006-01-21
摘要
腺相关病毒(AAV)载体已成为当前基因治疗中最有潜力的病毒载体, 在肝移植面临的缺血再灌注损害、免疫排斥反应等问题的基因治疗中发挥其独具的优势. 他安全, 无致病性, 低免疫原性, 高效转染肝脏并且目的基因长期表达. 同时AAV用于肝移植基因治疗又涉及到一些问题, 如肝移植中不可避免的缺血再灌注损伤、AAV目的基因表达的峰值延迟现象以及AAV与肿瘤发生的关系等, 本文就以上问题进行综述.
关键词: 腺相关病毒; 肝移植; 基因治疗
邰升, 苏志雷. 腺相关病毒在肝脏移植应用的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(22):2155-2158
0 引言
腺相关病毒载体(AAV)因其无致病性、宿主范围广、转染和表达效率高、目的基因长期表达等优点成为当前基因治疗中最有潜力的病毒载体, 在世界范围内的基因治疗研究中得到广泛应用, 并有若干项目已进入临床试验. 在肝移植基因治疗中通过病毒载体对移植肝进行基因修饰, 以达到抑制免疫排斥反应、诱导免疫耐受的目的. 以往的研究多集中于腺病毒(Ad)载体, 本文对AAV应用于肝移植基因治疗的优势、涉及的问题及发展前景作一综述.
1 AAV载体在肝移植基因治疗中的优势
1.1 安全性 AAV无致病性, 流行病学资料表明, 大多数人感染过野生型AAV. 在美国, 约85%的成年人血清中可以检测到AAV抗体. 在20到30岁的人群中, 血清中AAV抗体阳性者, 德国约50%, 法国约63%, 巴西约55%, 日本约46%[1]. 迄今尚无证据表明AAV的感染与某种疾病的发生有关; 相反, 在某些情况下AAV的感染对于人们似乎是有益的, 如AAV感染可能对于宫颈癌的发生有防护作用[2]. 目前在基因治疗研究中常用的AAV载体均由人2型AAV改造而来, 他去除了大部分野生型AAV的基因组, 包括AAV的复制蛋白(rep)和外壳蛋白(cap)的基因组, 仅保留了反向末端重复序列(ITR), 进一步保证了载体的安全性.
AAV有低免疫原性, 单纯AAV感染仅引起机体轻微的免疫反应, 在AAV的临床试验中, 局部注射部位无或仅有微弱的炎症反应[3]. Stilwell et al[4]基于DNA微阵列的一项研究结果显示, 腺病毒感染肺成纤维细胞后, 可以诱导包括致病效果相关的免疫和应激反应的基因表达, 而重组和野生型AAV感染仅诱导一群抗增殖性基因与巨噬细胞抑制因子1(MIC1)等的基因表达. MIC1可能发挥抑制前炎症细胞因子产生的作用.
野生型AAV2型偏向于特异性地整合到人基因组19号染色体q臂的特定位置AAVS1, 从而避免了像其他病毒那样因随机整合而可能引起抑癌基因失活和原癌基因激活的危险. 在构建重组AAV载体时, 通过保留rep基因以保留其定点整合的特性, 可以更好的加强AAV载体的安全性.
1.2 有效性 AAV载体宿主范围广, 可以转染分裂细胞和非分裂细胞. 但对不同的细胞, AAV载体的转染效率存在差异; 对同一种细胞, 不同血清型的AAV载体转染效率也不尽相同. AAV的转染效率与细胞表面存在的受体有关, 该受体分为两类, 一类是主要受体, 另一类是辅助受体. 对于AAV 2型而言, 硫酸乙酰肝素蛋白多糖是AAV 2型的主要受体, AAV通过主要受体结合于细胞表面; 1型成纤维细胞生长因子受体(FGFR1)和aVb5整合素是AAV 2型的辅助受体, 他Ð助病毒有效的进入细胞内部[5-6]. 最近的研究表明, 肝细胞生长因子受体c-met也是AAV 2型的一种辅助受体, 他通过细胞内吞作用辅助AAV进入细胞质[7] ......
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