Ku蛋白与肿瘤
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占大钱, 黄志勇, 陈孝平
Ku蛋白;DNA修复;肿瘤,占大钱,黄志勇,陈孝平,通讯作者:,电话:, 传真:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,1Ku蛋白的结构,2Ku蛋白的功能,34
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占大钱, 黄志勇, 陈孝平, 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心 湖北省武汉市 430030
教育部新世纪优秀人才支持计划项目资助, No. NCET-04-0701
通讯作者: 黄志勇, 430030, 湖北省武汉市解放大道1095号, 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心.
zyhuang@medmail.com.cn
电话: 027-83663871 传真: 027-83663400
收稿日期: 2006-05-11 接受日期: 2006-05-26
摘要
Ku蛋白是DNA结合蛋白, 能与DNA末端及DNA损伤导致的双链DNA断裂(DSBs)结合. Ku蛋白, 由Ku70/Ku80两亚基紧密结合形成的异二聚体结构, 与DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)结合形成DNA依赖的蛋白激酶全酶(DNA-PK), 在DSBs的非同源末端结合(NHEJ)修复途径中发挥重要作用. 此外, Ku蛋白在维持端粒结构也有着重要作用. Ku蛋白缺失会造成小鼠成纤维细胞明显的染色体的畸变和淋巴瘤的发生. 在人的肿瘤中, Ku蛋白的活性与肿瘤的发生发展相关. Ku蛋白的DNA末端结合(DEB)活性以及表达和功能与肿瘤对抗癌治疗抵抗相关. 因此, Ku蛋白可作为一个治疗靶点克服肿瘤细胞对抗癌的抵抗而增强对肿瘤的杀伤作用.
关键词: Ku蛋白; DNA修复; 肿瘤
占大钱, 黄志勇, 陈孝平. Ku蛋白与肿瘤. 世界华人消化杂志 2006;14(22):2217-2222
0 引言
Ku80蛋白(又称Ku80)与Ku70蛋白形成异二聚体, 称Ku 蛋白. 他是存在于细胞中的DNA末端结合蛋白. Ku蛋白是一种进化保守蛋白, 在不同物种中均发现有同源的Ku蛋白. 最初他是作为一种自身抗Ô在多发性肌炎-硬皮病重复症候群(scleroderma-polymyositis overlap syndrome)患者中被发现的, 其命名是源于第一个患者前两个字母Ku[1]. Ku蛋白广泛存在于不同组织中, 但其mRNA的含量在胸腺和淋巴细胞中更丰富. Ku蛋白主要存在细胞核中, 但也有报道分布在细胞质和细胞膜上[2-5]. 近年来, 许多学者对Ku蛋白的功能进行了广泛研究, 发现Ku蛋白与肿瘤的发生和发展以及肿瘤的放化疗抵抗性相关.
1 Ku蛋白的结构Ku蛋白是由2条多肽链通过非共价键紧密结合形成的异二聚体结构, 分别称为Ku70和Ku80. 人Ku70基因位于染色体22q13, 编码609个氨基酸(AA), 相对分子质量为69 kDa. Ku80基因位于2q33-34, 编码732个AA, 相对分子量约83 kDa. 尽管两亚基有不同的生化特性, 但是他们很可能起源于同一个基因, 在酵母中对Ku80与Ku70两亚基比较研究发现, 位于两亚基C端的AA中22%是相同的, 38%是相似的[6-8].
Ku80与Ku70有一定的相互作用区域, 也均有与DNA末端结合的特定区域, 这也是与DNA结合的分子基础. 研究认为Ku70的C端20 kDa与Ku80的C端32 kDa是形成异二聚体的结合部位. 进一步研究认为, Ku80的第449-477位AA是两亚基相互作用的重要部位[6]. Wang et al[9]报道Ku80的第371-510位AA是与Ku70相互作用的部位; Ku80C端的第179-732位AA对DNA的末端结合是必要部位. Ku70的第536-609位AA是与DNA结合的核心结构域[7]. Ku蛋白的稳定性有赖于两亚基的相互依存. 如在Ku80突变的xrs-6细胞系中, 尽管Ku70 mRNA的表达正常, 但很难测得Ku70蛋白[10-11]. 不过也有报道Ku80蛋白水平的下降并不影响Ku70的表达[12].
2 Ku蛋白的功能2.1 在DNA损伤修复中的作用 Ku蛋白可结合游离的DNA末端或一些特殊的DNA结构. 与DNA末端的结合并不依赖DNA末端特异结构, 如能与平性末端, 与3'和5'黏性末端结合, 还能与发夹样末端结合, 但是不能与单链末端结合. 特殊DNA结构主要包括单链向双链转变, 环状DNA分子内的一个缺口或DNA单链上的一个空隙或双链中因为碱基不互补而形成的“泡状”结构, 这些结合都非DNA序列特异性的 ......
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