第九届国际脑血管痉挛大会概述
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编者按 第九届国际脑血管痉挛大会于2006年6月28日-30日在土耳其伊斯坦布尔举行,此次会议有二个非常重要的事件:1. 经过中国参会专家的努力,经全体参会代表投票,中国重庆和上海获得了2009年第十届国际脑血管痉挛大会的主办权,相信此次会议的举办将进一步促进我国脑血管痉挛研究及防治水平的进步;2.虽然有许多防治脑血管痉挛药物正在研究中,但本次会议的一个重要结论是,到目前为止具有循证医学证据的钙离子拮抗剂尼莫地平仍然是脑血管痉挛的基本用药。本报特邀请第二军医大学长海医院刘建民及洪波教授对此次会议的学术进展做一综述介绍。
第九届国际脑血管痉挛(CVS, cerebral vasospasm)大会于2006年6月28日-30日在土耳其伊斯坦布尔举行,来自全世界200多位专家就近年CVS的基础研究、临床诊断、监测及治疗的进展进行了深入探讨。CVS广泛存在于动脉瘤破裂出血、脑外伤、手术等引起的蛛网膜下腔出血(SAH)中,是造成缺血性脑损伤的重要原因之一。统计资料显示在SAH患者中有20%~30%的患者因为CVS而导致不同程度的脑功能损害,但CVS并没有受到临床医生及研究者的足够重视。近年来脑血管痉挛在基础研究、诊断、监护以及治疗方面均取得一定进展,在药物治疗方面,此次会议的一个重要结论就是具有坚实循证医学证据的钙离子拮抗剂尼莫地平仍然是脑血管痉挛防治的基本用药。
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CVS的基础研究
本次大会有专题发言18个,一般发言约160个。主要内容集中在CVS的发生机制、生物化学及分子生物学、病理及病理生理、流行病学及诊断、治疗、动物模型等方面。在基础研究方面,血管痉挛的分子生物学研究及电生理研究一直是热点,包括一氧化氮(NO)及一氧化氮合成酶(NOS)、内皮素、离子通道、去极化、基因表达等。除了Willis环等大血管痉挛之外,CVS的微循环机制是另一个热点。神经元和胶质细胞去极化播散造成皮层软膜微循环障碍,是CVS造成缺血的重要原因之一,皮层电极的监测结果支持上述观点。本次大会主席,美国Loma Linda大学的Zhang等提出了早期脑损害的概念,特指自发性蛛网膜下腔出血发病后72小时内造成的脑损害,包括颅内高压、脑血流减少、脑灌注压不足、脑氧供减少、血脑屏障(BBB)受损、脑水肿和神经细胞凋亡等。日本的Hishimoto提出了动脉瘤形成血管重塑过程中伴有炎症过程,既往的动脉粥样硬化性腹主动脉瘤等多种疾病已经证实了这种观点,动脉瘤形成的炎症概念提示我们在治疗上可以采用一些抑制炎症(如基质金属蛋白酶)的方法,以稳定血管病变并防止动脉瘤进一步扩大和破裂。内皮素(ET, endothelin)在血管痉挛中的作用已经为许多试验所证实,目前重点是研制内皮素受体的抑制剂并观察其临床疗效。Pluta等提出蛛网膜下腔内红细胞破裂释放的血红蛋白损伤含NOS的神经细胞,导致NO减少从而引起血管痉挛,此过程和脑脊液(CSF)中非对称二甲基精氨酸(ADMA)增高具有密切关系。此外,Wisconsin大学Roman教授就20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid)在SAH血管痉挛中的作用机制,Chicago大学Macdonald就血管重塑机制,Johns Hopkins大学Tamargo就脑血管痉挛的炎症机制进行了概述。
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CVS的诊断与监护
CVS的早期诊断及监护受到了越来越多的重视,在强调临床观察、经颅多普勒(TCD)监测、数字减影血管造影(DSA)和详细的鉴别诊断的前提下,各种早期诊断和无创检查的方法及技术得到推广。CT/CTA/灌注CT成为CVS早期诊断的很好工具,直接监测脑组织氧饱和度的技术已经在部分国家得到运用。微透析(microdialysis)是一项有创监测脑组织糖、乳酸/丙酮酸、谷氨酸和丙三醇浓度的间接监测技术,和TD-rCBF监测技术一样处于试验阶段,有望在不久的将来广泛应用于临床监测。
CVS的防治
CVS防治的临床应用主要集中于以下几个方面:⑴去除痉挛原因,包括开颅夹闭动脉瘤后蛛网膜下腔血块清除和(或)持续冲洗引流,CSF引流(包括脑室外引流、腰穿置换或持续引流),局部溶栓引流;⑵逆转脑血管痉挛的治疗,包括钙离子拮抗剂,介入治疗;⑶改善脑血流动力学的措施,包括高血压、高血容量和血液稀释疗法的3H治疗、降低颅内压;⑷避免继发性损害,避免缺氧、高血糖、低血压、低血容量、电解质紊乱,处理脑积水、血肿清除、去骨瓣减压;⑸降低脑代谢,低温、镇静、抗癫痫、巴比妥化。而在CVS防治的研究方面,有多项研究受到重视,包括静脉性损伤混淆CVS缺血、局部钙离子拮抗剂(动脉灌注及蛛网膜下腔缓释剂放置)、rho激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、镁离子和他汀类药物。
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电压依赖性的钙离子通道通过调节血管平滑肌细胞内钙离子浓度从而影响血管内径仍然是CVS公认的机制之一。尼莫地平由于其高脂溶性、易于穿透BBB作用于脑血管而成为目前美国高血压学会 (American Heart Association,AHA)等指南中推荐的唯一有效防治脑血管痉挛的药物。2005年全球最权威的临床试验荟萃分析中心Cochrane荟萃分析了12项随机临床对照研究,共包括2844例SAH患者,其目的是了解钙离子拮抗剂是否对SAH后脑血管痉挛有效。结果显示钙离子拮抗剂能明显减少SAH临床不良预后(RR 0.82,95%CI 0.72-0.93),治疗需要病例数(NNT)为20。进一步分析发现其疗效主要来自尼莫地平,可以进一步明显减少SAH临床不良预后(RR 0.70, 95%CI 0.58-0.84),同时症状性缺血(RR 0.67, 95%CI 0.60-0.76)、CT或MRI确诊的脑梗死(RR 0.80, 95%CI 0.71-0.89)和死亡率(RR 0.90, 95%CI 0.76-1.07)也明显降低。而尼卡地平和镁剂的疗效尚需要进一步证据。典型的SAH后迟发脑血管痉挛约于3天后开始,7~8天达高峰,一般可以持续至14~21天。因此尼莫地平需在SAH发生后3天内尽早应用,疗程14~21天,可选方案有两种:⑴尼莫地平注射液15~30 μg·kg-1·h-1静脉泵注5~14天,后继片剂60 mg q4h×7天;⑵或者尼莫地平片剂60 mg q4h×21天。
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内皮素在CVS中扮演重要作用,目前主要重点是研究内皮素受体阻滞剂是否能有效治疗CVS。2005年J Neurosurg杂志发表了“选择性内皮素A受体拮抗剂Clazosentan对重度动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS的预防:随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱa研究”,结果显示Clazosentan使CVS发生率显著降低(40%对88%, P = 0.008),同时严重血管痉挛发生率也明显降低(P=0.012),但是脑梗死的发生率无显著差异(P=0.130),而且本项临床研究的例数较少(32例),在大会上汇报了Ⅱb期研究的初步结果,例数扩大到413例,分成对照组及三个药物剂量组,虽然药物组脑血管造影显示CVS发生率降低,但临床预后的初步结果没有显著差异。而镁离子及他汀类药物还处于临床研究阶段,需要更多临床研究的支持。
动脉瘤开颅夹闭和弹簧圈栓塞治疗后CVS的发生率也倍受关注,在本次会议上有学者对文献报道进行综合分析,共纳入7个报道,其中夹闭手术3304例,介入治疗2359例,两组治疗后迟发性神经功能缺损发生率分别为30.9%和23.2%,介入治疗组疗效明显优于开颅夹闭组。
国际脑血管痉挛大会每4年举办一届,令人欣喜的是经过中国参会专家的努力,经参会代表的投票,中国重庆和上海获得了2009年第十届国际脑血管痉挛大会的主办权,相信此次会议的举办将进一步促进我国脑血管痉挛研究及防治水平的提高。, http://www.100md.com