类风湿关节炎诊治研究进展
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第七届EULAR年会共收到3150篇论文,其中与类风湿关节炎(RA)相关的文章800余篇,内容涉及类风湿关节炎的发病机制、诊断及治疗等各个方面,反映了国际上RA研究的最新动向及进展。本文对有代表性的论文及大会报告进行总结如下,供国内风湿病学及相关学科同仁参考。
类风湿关节炎的治疗
本次会议有多篇论文及大会报告对改善病情抗风湿药(DMARD)治疗RA的长期疗效及研究进展进行了分析和评价。其结论均认为DMARD的正确使用使RA的远期疗效及预后大为改观,肯定了DMARD在RA治疗中的重要作用。美国哈佛大学医学院的Weinblatt教授在大会发言中指出:“DMARD类药物可有效阻止疾病的进展,必须尽早应用。”“早期积极地治疗RA十分关键,联合用药对多数患者有益。”
荷兰莱顿大学医学中心Huizinga教授的一项研究显示,甲氨蝶呤(MTX)可能阻止或延缓未分化关节炎(UA)向RA的发展。这项研究为UA提供了一个早期治疗的机会。该研究为一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的多中心研究,共有110例诊断为UA的患者参加了此项研究。结果显示,与安慰剂组相比,MTX组发展为RA的病人较少(40% 对 53%),并且MTX组患者的病情缓解率较高。其中抗环胍氨酸肽(CCP)抗体阳性的病人比抗CCP抗体阴性的病人对MTX治疗更敏感(笔者认为UA患者不一定全部发展成RA,UA患者是否均应给予MTX治疗还应斟酌)。
芬兰于韦斯屈莱中心医院的Makinen等比较了DMARD联合应用和单独应用对早期RA患者的影响。结果显示,在治疗2年后,联合应用DMARD的RA患者的病情缓解率为42%,而仅应用一种DMARD患者的缓解率为20%。病情持续缓解者中51%为联合应用DMARD者,而16%只应用一种DMARD。总之,在联合用药组治疗有效(DAS 28≤3.2和DAS 28下降﹥1.2)者占67%,在单一用药组占27%。研究者认为,传统的DMARD可以使RA病人病情达到持续缓解,并且可以减少关节破坏。
德国波鸿鲁尔大学的Braun等,针对皮下注射和口服MTX治疗活动性RA的疗效和安全性不同,进行了分析研究。结果显示,在同样剂量的条件下,皮下注射MTX比口服MTX更有效。该研究为一随机对照、双盲的多中心研究,共纳入384例活动性RA病人(DAS 28≥4)。这些病人在入组前均未接受过MTX治疗,在入组前两周亦未接受过生物制剂和DMARD治疗。病人随机分为2组,分别给予皮下注射MTX(15 mg/w)和口服MTX(15 mg/w)。连续治疗24周后,研究者发现,皮下注射MTX组ACR 70与口服MTX组相比,有效率明显不同(78%对43%)。
英国曼彻斯特大学Dixon等通过一项大规模的临床调查发现,应用抗TNF-α治疗,可以降低RA患者心肌梗死和脑血管意外的发生率。该研究调查了8076例应用抗TNF-α治疗的RA患者,对照组为1351例应用传统DMARD治疗的患者。研究提示心肌梗死和脑血管意外的发生率在抗TNF-α组分别为6.0/1000人年和3.9/1000人年;在传统DMARD组均为9.9/1000人年。DAS 28有明显改善的患者心梗发生率下降。
研究者认为这可能与抗TNF-α治疗能减轻炎症的作用有关。
生物治疗仍是研究的热门领域,包括针对细胞因子、B细胞、共刺激因子等的治疗。本次大会有多篇报告比较了生物制剂(如依那西普、 abatacept、 利妥昔单抗、英夫利昔单抗等)和MTX同时治疗RA的疗效比较,发现生物制剂与MTX多有协同作用。有关生物制剂治疗RA的进展在本期另有专文介绍。
RA诊断中的免疫学指标
很多报道显示抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体在诊断RA中有很高的特异性,但同时也发现抗CCP抗体也可出现于未分化结缔组织病(UCTD)、干燥综合征及红斑狼疮等。除抗CCP抗体外,本次大会还报告了一些新的诊断RA的血清学指标。
德国柏林大学的Burmester等研究显示瓜氨酸化的波形蛋白(vimentin)可作为诊断和监测RA疾病活动性的指标。该研究小组从RA患者的滑液和滑膜成纤维细胞中提纯出波形蛋白,并用瓜氨酸化的波形蛋白进行包板,行ELISA检测。共检测了1149例RA患者和其他自身免疫病患者及232名正常人血清的抗瓜氨酸化波形蛋白抗体(MCV)。结果显示,抗MCV抗体在RA患者的特异性为95%,敏感性为82%。抗MCV抗体滴度与疾病活动性相关(r=0.404)。经抗TNF-α治疗和MTX治疗有效的患者其抗MCV抗体滴度下降。故该研究小组认为抗MCV抗体在诊断RA中有很高的敏感性和特异性,并且抗MCV抗体滴度受治疗影响。匈牙利德布勒森大学医学与健康科学中心的Lakos等和奥地利因斯布鲁克医科大学的Klotz等也分别报告了抗瓜氨酸化波形蛋白抗体在诊断RA中有很高的特异性,并认为此抗体在抗CCP抗体和类风湿因子(RF)阴性的病例中是一个很好的血清学诊断指标。
比利时根特大学Cruyssen等研究发现,抗瓜氨酸化人纤维蛋白原抗体(AhFibA)与抗CCP2抗体在诊断早期RA中有相似的诊断价值。该小组对1024例风湿性疾病患者(其中早期RA患者92例,病程中位数为3年),进行ELISA检测,结果显示AhFibA诊断RA的敏感性为60.9%,特异性为98.7%。
此外,法国圣路易斯大学医学院的Charni等用ELISA的方法检测了50例早期RA患者(病程﹤5年,平均病程2.3年)和34名健康对照者血清中的螺旋状Ⅱ型胶原肽(622-632)水平。与健康对照者相比,有98%的早期RA患者血清中螺旋状的Ⅱ型胶原肽水平增加,平均增加2倍以上。研究者认为,血清中螺旋状Ⅱ型胶原肽水平可以反映软骨的破坏程度,并且检测其血清水平可预测疾病的进展情况。
RA预后指标的评估
早期RA患者的预后评估对指导治疗有重要意义。法国拉佩罗尼医院的Counvoisier等对191例早期RA患者(病程﹤1年)进行了一项为期10年的前瞻性研究,以观察疾病初期的各项指标(包括人口统计学、实验室、遗传学和放射学指标)和预后的关系。研究发现,关节放射学评分、血沉和抗CCP抗体可以很好地预测10年后放射学上的关节破坏程度。RF和基质金属蛋白酶(MMP)3水平对预测早期RA患者的远期预后亦有重要价值。
日本东京女子医科大学的Yamanaka等研究认为,对RA疾病活动性的控制可影响RA的长期预后。该研究小组对848例RA患者进行了5年的研究,每年进行两次DAS28评分和健康评估问卷调查。结果发现,DAS 28可以有效地反映患者的健康状态,对评价早期RA患者的长期预后及指导治疗非常重要。
基础研究
本次大会有多篇报告对RA的发病机制和遗传学等方面进行了比较详细地研究。美国斯坦福大学医学院的Holers等对自身抗体在RA发病机制中的作用进行了比较深入地研究。人们发现早于临床症状出现前4~5年,RF、抗CCP抗体可在RA患者血清中检测到(有人报告抗CCP抗体可在出现临床症状前13年检测到——笔者注)。该小组的研究发现有(1)发病年龄越晚,出现自身抗体后的无症状期越长,而性别、种族和关节的侵蚀与前临床期长短无关。(2)作者对这些自身抗体(尤其是抗CCP抗体)是否有潜在的致病作用或者仅仅是一种继发反应进行了研究,结果证明,在胶原诱导的鼠关节炎(CIA)模型中,抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)可出现于发病前,这些ACPA可与瓜氨酸化的聚丝蛋白和瓜氨酸化的纤维蛋白原特异性地结合。为了研究ACPA在CIA鼠发病中的作用,在CⅡ免疫鼠造模之前,每日分别给予鼠瓜氨酸相关肽。结果发现,预先静注瓜氨酸相关肽的鼠关节炎的发病率和疾病严重程度均明显下降。该研究小组将鉴定出3种新的针对于瓜氨酸化纤维蛋白原的抗体,分别输给有轻度关节炎的DBA/1j鼠后,后者关节炎加重。研究证明,这些单克隆抗体可以结合鼠炎症滑膜内的靶抗原,并且加重炎症反应。这些结果显示,ACPA参与了实验性RA的发病机制,但这种致病作用的形成需要靶抗原的存在。(3)有关抗原如何打破自身耐受而发生免疫损伤的机制尚待研究。
土耳其阿克登尼基大学的Cay等研究发现,RA患者外周血的单核细胞和多形核白细胞里的精氨酸脱亚胺基酶(PAD)的活性明显高于健康对照组,且RA患者血清中抗CCP抗体的水平和白细胞内的PAD的活性均与疾病的活动性指标(DAS28和HAQ)有明显的相关性。RA患者白细胞内的PAD活性的升高对RA来说是否是特异的还需进一步研究。
在RA新的易感基因研究方面,法国巴黎埃维利大学的Michou等用传播不平衡实验(TDT)的方法证实了蛋白质酪氨酸磷酸酶N22(PTPN22)1858C/T为一种独立于HLA-DRB1以外的新的RA易感基因。瑞典于默奥大学的Rantapaa-Dahlqvist等研究也发现PTPN22 1858T等位基因的携带与RA相关。该小组比较了92例RA患者和368名健康对照者的PTPN22 1858T等位基因的携带情况。发现二者携带此基因的频率有明显差异,PTPN22 1858T等位基因与抗CCP抗体相关(OR=3.80), PTPN22 1858T等位基因与抗CCP抗体联合诊断RA的特异性为100%。
有学者对潜在的生物治疗进行了基础研究。美国加州圣迭戈大学的Firestein等对RA软骨破坏的信号传导机制进行研究发现,促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径在调节细胞生存、增殖、细胞因子产生和基质蛋白酶的活化等方面发挥重要作用。上游的促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)调节MAPK的活性,反过来MAPKK的活性也受其上游的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAPKKK)的调节。研究者认为将MAPK,MAPKK及MAPKKK等作为治疗的靶点进行调控,可有望成为抑制软骨破坏的治疗方法。, http://www.100md.com