手霉素抗肿瘤作用的研究现状
手霉素,1抗癌机制,2体外抗肿瘤作用,3在体内抗肿瘤作用,4诱导肿瘤细胞凋亡,5抑制血管的生成,6前景和展望,参考文献
手霉素(Manumycin)及其相关化合物是从链丝菌培养液中发现的，理化性质和光谱数据表明分子中含有共轭多烯链，酰胺基团和环戊醇酮等手霉素族抗生素共用的结构特征。人们研究发现Manumycin有抗肿瘤作用，正在进行临床前研究。本文将对此领域的研究进展作一综述。1 抗癌机制
突变Ras癌基因的表达产物Ras蛋白存在多数人类肿瘤细胞之中，该蛋白在细胞增殖和恶性转化方面起重要作用。翻译后Ras蛋白没有生物学活性，必须经过法尼基化修饰才能与胞浆膜结合发挥生物学效应[1]。Ras蛋白法尼基化修饰是在法尼基转移酶(Farnesyltransferase,Ftase)作用下进行的，如果Ftase受到抑制，Ras蛋白不但缺乏生物转化活性，而且还可干扰细胞膜上Ras蛋白的功能，这样Ftase抑制剂不但可阻断肿瘤生长的信号通路，还可启动细胞凋亡通路，从而干扰Ras基因表达，这对于肿瘤的防治有重要意义。能抑制法尼基转移酶的活性，阻止Ras蛋白法尼基化修饰的化合物，将是一类具有潜在应用的药物。Manumycin酰胺侧链与法尼基焦磷酸脂(farnesylpyrophosphate,FPP)的异戊二烯基团类似，与法尼基焦磷酸脂竞争性结合法尼基转移酶，特异性强而且毒性低。
2 体外抗肿瘤作用
Manumycin对多种肿瘤细胞具有中度细胞毒性。日本学者Kainuma等[2]的研究提示：Manumycin可剂量依赖性抑制人胰腺癌细胞的生长，并能抑制Ras通路，抑制基质金属蛋白酶(MMP)分泌，降低转化细胞的侵袭性。意大利比萨大学肿瘤研究所的Di Paolo等[3]也有类似报道，Manumycin通过抑制Ras蛋白法尼基化，剂量依赖性抑制含KRas基因突变结肠癌细胞生长。美国得克萨斯州大学安德森肿瘤研究所Yeung等[4]的研究提示，治疗退行性发育的甲状腺癌时紫杉醇联用Manumycin可以加强紫杉醇对甲状腺癌细胞生长抑制作用，并且发现紫杉醇联用Manumycin缓释方案比其与间断性Manumycin给药联用方案更有效。意大利学者[5]也有类似报道，Manumycin与香叶基香叶基转移酶抑制剂BAL9622合用能够协同抑制P42ERK2/MAPK磷酸化 ......
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