华发林在心内科治疗中的合理应用
近年来心内科对华法林的应用越来越多,是唯一可以有效降低栓塞并发症的药物。华发林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量也可能导致血栓或出血，但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正确使用华发林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。
1 作用机制
华发林是香豆素类抗凝血药，香豆素类药物通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2是维生素K依赖性凝血因子γ羧化的必要条件。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ羧化作用，使这四种因子具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程[1]。华发林通过干扰维生素K环的互变产生抗凝作用。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。
香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗(通常>5 mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华发林抵抗。
2 药代动力学
华发林是等量消旋酸异构体R和S的混合物[2]。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90 min后血浆浓度达高峰。消旋酸的华发林半衰期为36～42 h，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。两种异构体通过不同的途径代谢。
华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。遗传因素包括编码细胞色素P450的基因突变，肝脏酶遗传多态性等。肝脏酶的遗传多态性与低剂量使用华发林时高出血并发症有关。除遗传因素外药物、饮食和不同的疾病状态也能干扰华发林的效应。S华发林异构体比R华发林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S华发林异构体的代谢尤为重要。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其他凝血途径增强华发林的抗凝作用。接受华发林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华发林非敏感途径生成KH2，抵消华发林的抗凝作用[3]。增加饮食中维生素K的摄取能减弱华发林的抗凝作用。华发林的效应受不同疾病状态的影响，肝功能异常凝血因子合成减少，华发林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华发林作用增强。
人和鼠都可见到华发林的先天性抵抗。先天性华发林抵抗的患者需要比平均高出5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华发林对其肝脏受体亲和力降低有关。随年龄增长，华发林清除率降低，因此老年人对华发林反应性增加。
3 剂量与监测
PT是抗凝治疗最常用的监测指标，由于用PT监测华发林治疗非常不精确，这就促进了用国际标准化比值(INR)替代PT进行监测。INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=(PT/平均正常PT)ISI或logINR=ISI(logPT比率)[4]。ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性，目前INR标准已被广泛应用。
华发林剂量分为起始量和维持量。理论上华发林起始剂量平均为每天5 mg[1]，治疗4～5 d后INR≥2.0。不需要紧急抗凝(如慢性房颤)时，治疗可在院外进行，剂量为4～5 mg/d，6 d后能达满意的抗凝效果。对华发林敏感的患者、老年人和出血高危患者，起始剂量应<4～5 mg/d。治疗开始后需要经常监测INR，直到获得一个稳定的剂量反应关系，此后INR监测可逐渐减少。根据华发林使用的不同剂量，一般治疗后2～7 d出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4 d，INR达到目标范围后2 d停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华发林。华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续2 d在目标范围内，然后每周监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。华发林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。华发林和许多药物与食物间都有相互影响，临床中应引起高度重视。
4 在心内科治疗中的适应证
4.1 心脏瓣膜置换术 欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建议INR应维持在3.0～4.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0～3.5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5～3.0。美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换瓣的患者INR应维持在2.5～3.5；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危患者INR可在2.0～3.0。
4.2 房颤 抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%，其中华发林使脑卒中的危险性下降>80%。大出血和颅内出血华发林组和对照组差别不大，小出血华发林组发生率偏高为3%。阿司匹林75 mg/d不能明显减少血栓形成, 阿司匹林325 mg/d能使年轻患者脑卒中年危险度下降44%。
华发林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。华发林比阿司匹林有效但出血危险性高。随机研究表明华发林使高危房颤患者(每年中风率>6%)中风绝对危险度降低更明显，而对低危险患者绝对危险度降低有限。INR维持在 2～3时高危患者获益最大。高危房颤患者有以下特征：中风或血栓前状态；年龄>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。
4.3 急性心肌梗死[5] 关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：(1)高强度抗凝治疗(INR3.0～4.0)比阿司匹林有效，但出血增多；(2)阿司匹林和中等强度华发林(INR2.0～3.0)联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；(3)阿司匹林和中等强度华发林(INR2.0～3.0)联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；(4)尚无证据证明中等强度华发林(INR2.0～3.0)治疗有效，不能认为在预防猝死和再梗方面中等强度华发林比阿司匹林有效；(5)没有证据显示阿司匹林和低强度华发林(INR<2.0)联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。
因此长期治疗方案包括：(1)阿司匹林单独治疗；(2)阿司匹林+中等强度华发林(INR2.0～3.0)治疗；(3)高强度华发林(INR3.0～4.0)单独治疗。后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且使用不方便。
4.4 缺血性冠脉事件一级预防 血栓预防实验评价了45～69岁5499患者口服华发林(平均剂量是4.1mg/d，INR1.3～1.8)和阿司匹林(75 mg/d)后，首次患心肌梗死的危险性。华发林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%(P=0.006)[6]。华发林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华发林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危患者的一级预防，低剂量的华发林并不忧于阿司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华发林和阿司匹林无明显疗效。
4.5 深部静脉血栓和肺栓塞[7] 抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%～7%，肺栓塞患者死亡率更高。停药后血栓复发危险取决于病因，即血栓是特发性还是继发于可逆的病因。特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。抗凝治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%～27%； 治疗6个月复发率可降到7%。中强度抗凝治疗(INR2.0～3.0)和更高强度抗凝治疗(INR3.0～4.5)疗效相似，且前者出血危险性低。
抗凝疗程可参考以下原则：(1)近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；(2)近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；(3)以下患者应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。
5 高INR治疗策略[8]
INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：(1)停用华发林治疗；(2)使用维生素K1；(3)输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物，这是降低INR起效最快的措施。主要根据临床选择治疗方法：(1)INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华发林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；(2)INR在5～9之间，患者无出血及高危出血倾向，可停用华发1～2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果患者出血危险性高，可停用华发林一次同时口服维生素K1(1～2.5 mg)；(3)急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1 2～5 mg,INR将在24 h内降低；(4)INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1 3～5 mg，INR将在24～48 h内降低，必要时可重复使用；(5)有严重出血或华发林过量(INR>20)时，可根据情况应用维生素K1 10 mg，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12 h可重复给予维生素K1；(6)出现威胁生命的出血或严重的华发林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 10 mg，必要时重复使用。高剂量维生素K1能引起华发林抵抗，因此重新使用华发林时，同时给予肝素，直到患者恢复对华发林的敏感性。
6 出血问题
抗凝治疗主要并发症是出血，危险程度和抗凝强度有关。其他影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其他影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄(>65岁)、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。有2～3个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患者。老年人即使抗凝强度低也容易发生出血，因此应从小量开始。75岁以上者剂量需减少1 mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。4个随机研究表明INR从3.0～4.5降至2.0～3.0临床上出血明显减少。需要应用华法林而发生出血的患者，长期抗凝是一个非常棘手的问题。INR在目标值以上，可调整剂量，重新使用。换瓣的患者如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0～2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0或者用阿司匹林代替华发林治疗。
参考文献
1 Hirsh J,Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. American Heart Association.Circulation,1994,89:14691480.
2 Fasco MJ,Hildebrandt EF,Suttie JW.Evidence that warfarin anticoagulant action involves two distinct reductase activities.J Biol Chem,1982,257:1121011212.
3 Higashi M,Veenstra DL,Wittkowsky AK,et al.Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy.JAMA 2002,287:16901698.
4 Banet GA,Waterman AD,Milligan PE,et al.Warfarin dose reduction vs watchful waiting for mild elevations in the international normalized ratio.Chest, 2003,123:499503.
5 Algra A.European-Australian Stroke Prevention in Reversible.Warfarin or aspirin for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med, 2002 ,346:11691171.
6 Preston FE,Laidlaw ST,Sampson B,et al.Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in patients.Br J Haematol, 2002 ,116:619624.
7 Brummel KE,Paradis SG,Branda RF,et al.Oral anticoagulation thresholds.Circulation, 2001,104:23112317.
8 Hirsh J,Fuster V,Ansell J,et al.American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol,2003,41:16331652.
作者单位： 065000 河北省廊坊市人民医院心内科, 百拇医药(姚浩洁 马晓莉 代金玉)
1 作用机制
华发林是香豆素类抗凝血药，香豆素类药物通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2是维生素K依赖性凝血因子γ羧化的必要条件。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ羧化作用，使这四种因子具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程[1]。华发林通过干扰维生素K环的互变产生抗凝作用。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。
香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗(通常>5 mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华发林抵抗。
2 药代动力学
华发林是等量消旋酸异构体R和S的混合物[2]。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90 min后血浆浓度达高峰。消旋酸的华发林半衰期为36～42 h，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。两种异构体通过不同的途径代谢。
华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。遗传因素包括编码细胞色素P450的基因突变，肝脏酶遗传多态性等。肝脏酶的遗传多态性与低剂量使用华发林时高出血并发症有关。除遗传因素外药物、饮食和不同的疾病状态也能干扰华发林的效应。S华发林异构体比R华发林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S华发林异构体的代谢尤为重要。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其他凝血途径增强华发林的抗凝作用。接受华发林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华发林非敏感途径生成KH2，抵消华发林的抗凝作用[3]。增加饮食中维生素K的摄取能减弱华发林的抗凝作用。华发林的效应受不同疾病状态的影响，肝功能异常凝血因子合成减少，华发林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华发林作用增强。
人和鼠都可见到华发林的先天性抵抗。先天性华发林抵抗的患者需要比平均高出5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华发林对其肝脏受体亲和力降低有关。随年龄增长，华发林清除率降低，因此老年人对华发林反应性增加。
3 剂量与监测
PT是抗凝治疗最常用的监测指标，由于用PT监测华发林治疗非常不精确，这就促进了用国际标准化比值(INR)替代PT进行监测。INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=(PT/平均正常PT)ISI或logINR=ISI(logPT比率)[4]。ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性，目前INR标准已被广泛应用。
华发林剂量分为起始量和维持量。理论上华发林起始剂量平均为每天5 mg[1]，治疗4～5 d后INR≥2.0。不需要紧急抗凝(如慢性房颤)时，治疗可在院外进行，剂量为4～5 mg/d，6 d后能达满意的抗凝效果。对华发林敏感的患者、老年人和出血高危患者，起始剂量应<4～5 mg/d。治疗开始后需要经常监测INR，直到获得一个稳定的剂量反应关系，此后INR监测可逐渐减少。根据华发林使用的不同剂量，一般治疗后2～7 d出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4 d，INR达到目标范围后2 d停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华发林。华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续2 d在目标范围内，然后每周监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。华发林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。华发林和许多药物与食物间都有相互影响，临床中应引起高度重视。
4 在心内科治疗中的适应证
4.1 心脏瓣膜置换术 欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建议INR应维持在3.0～4.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0～3.5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5～3.0。美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换瓣的患者INR应维持在2.5～3.5；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危患者INR可在2.0～3.0。
4.2 房颤 抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%，其中华发林使脑卒中的危险性下降>80%。大出血和颅内出血华发林组和对照组差别不大，小出血华发林组发生率偏高为3%。阿司匹林75 mg/d不能明显减少血栓形成, 阿司匹林325 mg/d能使年轻患者脑卒中年危险度下降44%。
华发林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。华发林比阿司匹林有效但出血危险性高。随机研究表明华发林使高危房颤患者(每年中风率>6%)中风绝对危险度降低更明显，而对低危险患者绝对危险度降低有限。INR维持在 2～3时高危患者获益最大。高危房颤患者有以下特征：中风或血栓前状态；年龄>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。
4.3 急性心肌梗死[5] 关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：(1)高强度抗凝治疗(INR3.0～4.0)比阿司匹林有效，但出血增多；(2)阿司匹林和中等强度华发林(INR2.0～3.0)联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；(3)阿司匹林和中等强度华发林(INR2.0～3.0)联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；(4)尚无证据证明中等强度华发林(INR2.0～3.0)治疗有效，不能认为在预防猝死和再梗方面中等强度华发林比阿司匹林有效；(5)没有证据显示阿司匹林和低强度华发林(INR<2.0)联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。
因此长期治疗方案包括：(1)阿司匹林单独治疗；(2)阿司匹林+中等强度华发林(INR2.0～3.0)治疗；(3)高强度华发林(INR3.0～4.0)单独治疗。后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且使用不方便。
4.4 缺血性冠脉事件一级预防 血栓预防实验评价了45～69岁5499患者口服华发林(平均剂量是4.1mg/d，INR1.3～1.8)和阿司匹林(75 mg/d)后，首次患心肌梗死的危险性。华发林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%(P=0.006)[6]。华发林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华发林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危患者的一级预防，低剂量的华发林并不忧于阿司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华发林和阿司匹林无明显疗效。
4.5 深部静脉血栓和肺栓塞[7] 抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%～7%，肺栓塞患者死亡率更高。停药后血栓复发危险取决于病因，即血栓是特发性还是继发于可逆的病因。特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。抗凝治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%～27%； 治疗6个月复发率可降到7%。中强度抗凝治疗(INR2.0～3.0)和更高强度抗凝治疗(INR3.0～4.5)疗效相似，且前者出血危险性低。
抗凝疗程可参考以下原则：(1)近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；(2)近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；(3)以下患者应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。
5 高INR治疗策略[8]
INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：(1)停用华发林治疗；(2)使用维生素K1；(3)输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物，这是降低INR起效最快的措施。主要根据临床选择治疗方法：(1)INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华发林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；(2)INR在5～9之间，患者无出血及高危出血倾向，可停用华发1～2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果患者出血危险性高，可停用华发林一次同时口服维生素K1(1～2.5 mg)；(3)急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1 2～5 mg,INR将在24 h内降低；(4)INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1 3～5 mg，INR将在24～48 h内降低，必要时可重复使用；(5)有严重出血或华发林过量(INR>20)时，可根据情况应用维生素K1 10 mg，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12 h可重复给予维生素K1；(6)出现威胁生命的出血或严重的华发林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 10 mg，必要时重复使用。高剂量维生素K1能引起华发林抵抗，因此重新使用华发林时，同时给予肝素，直到患者恢复对华发林的敏感性。
6 出血问题
抗凝治疗主要并发症是出血，危险程度和抗凝强度有关。其他影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其他影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄(>65岁)、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。有2～3个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患者。老年人即使抗凝强度低也容易发生出血，因此应从小量开始。75岁以上者剂量需减少1 mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。4个随机研究表明INR从3.0～4.5降至2.0～3.0临床上出血明显减少。需要应用华法林而发生出血的患者，长期抗凝是一个非常棘手的问题。INR在目标值以上，可调整剂量，重新使用。换瓣的患者如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0～2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0或者用阿司匹林代替华发林治疗。
参考文献
1 Hirsh J,Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. American Heart Association.Circulation,1994,89:14691480.
2 Fasco MJ,Hildebrandt EF,Suttie JW.Evidence that warfarin anticoagulant action involves two distinct reductase activities.J Biol Chem,1982,257:1121011212.
3 Higashi M,Veenstra DL,Wittkowsky AK,et al.Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy.JAMA 2002,287:16901698.
4 Banet GA,Waterman AD,Milligan PE,et al.Warfarin dose reduction vs watchful waiting for mild elevations in the international normalized ratio.Chest, 2003,123:499503.
5 Algra A.European-Australian Stroke Prevention in Reversible.Warfarin or aspirin for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med, 2002 ,346:11691171.
6 Preston FE,Laidlaw ST,Sampson B,et al.Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in patients.Br J Haematol, 2002 ,116:619624.
7 Brummel KE,Paradis SG,Branda RF,et al.Oral anticoagulation thresholds.Circulation, 2001,104:23112317.
8 Hirsh J,Fuster V,Ansell J,et al.American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol,2003,41:16331652.
作者单位： 065000 河北省廊坊市人民医院心内科, 百拇医药(姚浩洁 马晓莉 代金玉)