长期降低高危患者动脉粥样硬化血栓形成事件的新认识
(续8月10日第30版)
近期进行的CHARISMA研究将15000多例有各种动脉粥样硬化血栓形成事件的高危患者随机分为两组:一组使用阿司匹林加用氯吡格雷,另一组单用阿司匹林。该研究的目的是比较两组的疗效与安全性。对患者的随访时间截止到出现1040个主要终点事件时,最后随访的中位时间为28个月。CHARISMA研究纳入的研究对象都是处于发生动脉粥样硬化血栓形成事件高危状态的门诊患者,约80%有确诊的心脑血管疾病,其中37.4%的患者被确诊为冠心病,27.7%的患者被确诊为脑血管疾病,18.2%的患者被确诊为外周动脉疾病(PAD);其余约20%的患者仅具有多重危险因素而无血栓事件发生。这部分人群至少有两个主要危险因素或一个主要危险因素加两个次要危险因素,比较典型的是80%的患者有糖尿病,其中40%以上有糖尿病肾病,其他危险因素包括存在至少1 个颈动脉斑块,无症状性颈动脉狭窄(≥70%)和原发性高胆固醇血症等(图6)。
图6 CHARISMA试验设计
, http://www.100md.com
CHARISMA研究结果显示,氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林相比,可使所有人群中主要终点(初发心肌梗死/卒中/血管性死亡)的相对危险下降7%左右,但两组间无显著差异(6.8%对比7.3%,P=0.22,图7);而包括因TIA、不稳定型心绞痛等缺血事件在内的次要终点显示,氯吡格雷联用阿司匹林较单用阿司匹林组发生事件的相对危险进一步降低了7.7%,两组有显著差异。安全性数据显示,联合用药物组严重出血事件发生率为1.7%,单用阿司匹林组为1.3%;颅内出血发生率两组间基本相同。
图7 CHARISMA主要研究终点结果
一开始大家对这样的结果感到失望,因为CAPRIE和其他一系列研究都证实,单用氯吡格雷或氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林相比可使事件率进一步显著降低,而CHARISMA研究终点事件的相对危险虽然下降了7%,但未达到显著差异。进一步分析时发现,在入组的有确诊事件的12000例患者(80%)中,联合应用氯吡格雷加阿司匹林比单用阿司匹林使再发事件的相对危险下降约12%,P<0.05,达到了统计学意义。而与预期相反的是,在只有有高危因素而无血栓事件的3000多例患者中,联合应用氯吡格雷和阿司匹林比单用阿司匹林使相对危险增加20%左右,但无统计学意义。再进一步将确诊动脉粥样硬化血栓形成事件的患者分为冠心病、卒中和PAD 3组,对其分别进行分析时,可以看到联合用药组均显示出较单用阿司匹林组更好的疗效,3组人群的相对危险分别下降了13.9%、16.0% 和13.1%,其中卒中患者联合用药比单用阿司匹林的相对危险降幅更大。
, 百拇医药
对有确诊疾病的患者进行安全性分析结果显示,联合用药组的重度出血发生率为1.6%,单用阿司匹林组为1.4%,无显著差异,两组间的颅内出血也无显著差异;联合用药组中度出血发生率为2.1%,单用阿司匹林组为1.3%。在只有高危因素的3000多例患者中,无论是严重出血还是中度出血的发生率,联合用药组都要高于单用阿司匹林组。因此,对那些有高危因素但无症状的一级预防患者,接受联合用药未获得任何益处,且出血风险相对增加。
如果对CHARISMA研究与CAPRIE研究中入选条件相同的患者进行单独分析,即将确诊有心肌梗死、缺血性卒中、症状性PAD的患者保留下来,将TIA和非梗死性ACS患者剔除,按照CAPRIE研究的入选条件再对这些患者进行分析比较,结果显示联合用药组比单用阿司匹林组更有效,终点事件(心肌梗死/卒中/ 心血管死亡)的相对危险下降17%(P=0.01,图8)。
图8 既往有心肌梗死、卒中或PAD患者的主要终点事件
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因此,对CHARISMA研究可以得出以下结论:联合用药比单用阿司匹林使所有人群的相对危险下降了7%,但未达到统计学显著差异;而总的研究终点受两个不同亚组人群的影响:在只有多重危险因素无确诊心血管事件的患者中,联合抗血小板治疗无益——死亡与出血增加;在确诊事件(冠心病、脑血管疾病或PAD) 的患者中,与单用阿司匹林比较,长期氯吡格雷加用阿司匹林可显著减少心肌梗死/卒中/ 心血管死亡, 相对危险下降12.5% , 同时并不显著增加重度出血。
早期的抗栓协作组研究,综合了大量针对不同动脉粥样硬化表现人群使用阿司匹林治疗的试验,得出对阿司匹林预防作用的基本结论。目前,随着一系列氯吡格雷研究结果的公布,我们也应该综合所有氯吡格雷数据来对它的使用进行一个明确的阐述。
继CHARISMA之后,还有许多其他试验将陆续问世:如SPS-3研究——比较联合治疗与单用阿司匹林对腔隙性脑梗死的疗效。FASTER是对TIA和急性小卒中的一项研究。即将展开的CASTIA是针对TIA和非常轻微小卒中患者的急性期研究, 将比较氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林的疗效,中国也会参与该研究。因为冠心病患者采用联合治疗在急性期获益最大,因此CASTIA研究也期望采用联合治疗可以给急性期TIA和小卒中患者带来最大获益,而对组织损伤最小。 ARCH是氯吡格雷+阿司匹林与华法林用于TIA和有主动脉斑块的卒中患者的比较研究。有关双嘧达莫(潘生丁)对卒中的疗效,目前只有欧洲卒中预防研究提供的证据,ESPRIT和 PRoFESS 研究将进一步提供双嘧达莫的临床证据。随着上述研究结果的公布,将继续对动脉粥样硬化血栓性疾病的抗血小板治疗提供依据。
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最后针对抗血小板治疗的选择作如下总结:
● 阿司匹林对预防动脉粥样硬化血栓形成事件的疗效中等,噻氯匹定和氯吡格雷较阿司匹林更有效,而氯吡格雷更安全。
● 在确诊的、活动性、不稳定动脉粥样硬化血栓形成患者中,氯吡格雷加阿司匹林比单用阿司匹林更有效(CURE、CREDO、COMMIT、CLARITY)。
● 在确诊的、稳定的动脉粥样硬化血栓形成患者中(CHARISMA、MATCH),氯吡格雷加阿司匹林 比单用阿司匹林更有效,但氯吡格雷加阿司匹林却不比单用氯吡格雷更有效。
● 在有多重危险因素但无确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者中,氯吡格雷加阿司匹林不如单用阿司匹林有效,且可能有害 。这种联合治疗会使这些患者发生更多的出血事件。
对于不同患者要考虑按危险分层治疗。例如患者处于高危状态,则非常容易复发,而且在动脉血栓事件不稳定的情况下,联合应用是一种重要的首选治疗;对于具有高度危险因素、相对近期病情比较稳定的患者,单用氯吡格雷是很好的选择;对于仅有危险因素而无明显血栓事件的患者,可以单用一种抗血小板药物或仅控制危险因素即可。
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问与答:
1. 临床上在卒中患者的二级预防中我们应用阿司匹林和氯吡格雷的比例应该怎样比较合适?
氯吡格雷的疗效比阿司匹林好且安全性已被肯定,但在临床应用中比较重要的问题是价格较贵,假如氯吡格雷的价格与阿司匹林相仿,则可以推荐所有的患者首选氯吡格雷。如果按照美国医保,也不是所有的患者都能使用氯吡格雷,也会根据经济状况让患者选择。一般来说,50%左右有高危风险的患者会选用氯吡格雷,如果患者近期有事件,如TIA或发生事件后很短时间内病情还不稳定,则推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林。
2. 对于合并高危心血管事件的脑出血患者,我们应如何使用抗血小板药物?
在美国,10%的卒中为出血性,其中高血压或脑淀粉样变引起的出血性卒中各占50%左右。如果是高血压性脑出血,则在有效控制高血压的基础上可以考虑使用抗血小板药物;但如果是脑淀粉样变引起的脑出血,则患者再次出血的风险非常高,通常我们不倾向使用抗血小板药物。
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3. 对于那些必须用氯吡格雷的心脑血管疾病患者,如果正在发生消化道出血,是否需要停用?
关于这个问题必须先要掌握两个基本概念:一是阿司匹林可导致胃黏膜损坏和出血,而氯吡格雷本身不会导致胃肠道出血,如果在用药过程中出现消化道出血症状,则要考虑是否存在溃疡等其他问题;二是采用抗血小板药物治疗需平衡止血和出血的风险,如果在用药过程中出血,则要判断患者目前的病情是出血的风险大还是梗死风险大,同时还要评估出血是否严重,是否出血可控制,如果不能控制则可能需要停药。
4. 应用氯吡格雷有哪些注意事项?
总的来说,不需要定期的血液学常规检查,唯一需要注意的是患者是否有出血倾向。
5. 氯吡格雷在二级预防中需要用多长时间?
即使是阿司匹林,目前也还没有足够长时间、足够大样本的研究来证明二级预防究竟该多长时间。抗栓协作组的荟萃分析证明了阿司匹林在二级预防中的地位,但目前已有大量临床研究证实了氯吡格雷在二级预防中比阿司匹林更能显著降低再发事件率,而这种益处不会随时间的延长而消失。因此,根据临床证据和我个人的经验,对确诊冠心病或缺血性卒中的患者,如果经济上可以负担,我推荐使用好药,并终生服用。
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6. 确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者与多重危险因素人群之间存在研究结果差异,应该用什么假设来解释?是否因统计学误差引起?
● 多重危险因素组的结果有可能是统计学误差所致(P>0.05),但该亚组过多的死亡和出血并发症危险增加都提示我们应该谨慎,不能过早将这种意外结果看作是偶然。
● 确诊的血管疾病可能代表血小板活性亢进,如果接受这种观点,那么在确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者亚组中,应该可以预测使用联合抗血小板治疗的疗效更好,而且发生的出血事件较少。另一方面,可以用多重危险因素患者的基线血小板活性偏低来解释使用抗血小板药物后出血并发症危险增高的倾向,包括可能发生动脉斑块内出血。
无论进行何种解释,除非证实有其他情况,否则对没有确诊为血管疾病的患者,医生应该避免使用联合抗血小板治疗。
(高蓉 整理 上海华山医院神经科 付建辉 审校), 百拇医药
近期进行的CHARISMA研究将15000多例有各种动脉粥样硬化血栓形成事件的高危患者随机分为两组:一组使用阿司匹林加用氯吡格雷,另一组单用阿司匹林。该研究的目的是比较两组的疗效与安全性。对患者的随访时间截止到出现1040个主要终点事件时,最后随访的中位时间为28个月。CHARISMA研究纳入的研究对象都是处于发生动脉粥样硬化血栓形成事件高危状态的门诊患者,约80%有确诊的心脑血管疾病,其中37.4%的患者被确诊为冠心病,27.7%的患者被确诊为脑血管疾病,18.2%的患者被确诊为外周动脉疾病(PAD);其余约20%的患者仅具有多重危险因素而无血栓事件发生。这部分人群至少有两个主要危险因素或一个主要危险因素加两个次要危险因素,比较典型的是80%的患者有糖尿病,其中40%以上有糖尿病肾病,其他危险因素包括存在至少1 个颈动脉斑块,无症状性颈动脉狭窄(≥70%)和原发性高胆固醇血症等(图6)。
图6 CHARISMA试验设计
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CHARISMA研究结果显示,氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林相比,可使所有人群中主要终点(初发心肌梗死/卒中/血管性死亡)的相对危险下降7%左右,但两组间无显著差异(6.8%对比7.3%,P=0.22,图7);而包括因TIA、不稳定型心绞痛等缺血事件在内的次要终点显示,氯吡格雷联用阿司匹林较单用阿司匹林组发生事件的相对危险进一步降低了7.7%,两组有显著差异。安全性数据显示,联合用药物组严重出血事件发生率为1.7%,单用阿司匹林组为1.3%;颅内出血发生率两组间基本相同。
图7 CHARISMA主要研究终点结果
一开始大家对这样的结果感到失望,因为CAPRIE和其他一系列研究都证实,单用氯吡格雷或氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林相比可使事件率进一步显著降低,而CHARISMA研究终点事件的相对危险虽然下降了7%,但未达到显著差异。进一步分析时发现,在入组的有确诊事件的12000例患者(80%)中,联合应用氯吡格雷加阿司匹林比单用阿司匹林使再发事件的相对危险下降约12%,P<0.05,达到了统计学意义。而与预期相反的是,在只有有高危因素而无血栓事件的3000多例患者中,联合应用氯吡格雷和阿司匹林比单用阿司匹林使相对危险增加20%左右,但无统计学意义。再进一步将确诊动脉粥样硬化血栓形成事件的患者分为冠心病、卒中和PAD 3组,对其分别进行分析时,可以看到联合用药组均显示出较单用阿司匹林组更好的疗效,3组人群的相对危险分别下降了13.9%、16.0% 和13.1%,其中卒中患者联合用药比单用阿司匹林的相对危险降幅更大。
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对有确诊疾病的患者进行安全性分析结果显示,联合用药组的重度出血发生率为1.6%,单用阿司匹林组为1.4%,无显著差异,两组间的颅内出血也无显著差异;联合用药组中度出血发生率为2.1%,单用阿司匹林组为1.3%。在只有高危因素的3000多例患者中,无论是严重出血还是中度出血的发生率,联合用药组都要高于单用阿司匹林组。因此,对那些有高危因素但无症状的一级预防患者,接受联合用药未获得任何益处,且出血风险相对增加。
如果对CHARISMA研究与CAPRIE研究中入选条件相同的患者进行单独分析,即将确诊有心肌梗死、缺血性卒中、症状性PAD的患者保留下来,将TIA和非梗死性ACS患者剔除,按照CAPRIE研究的入选条件再对这些患者进行分析比较,结果显示联合用药组比单用阿司匹林组更有效,终点事件(心肌梗死/卒中/ 心血管死亡)的相对危险下降17%(P=0.01,图8)。
图8 既往有心肌梗死、卒中或PAD患者的主要终点事件
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因此,对CHARISMA研究可以得出以下结论:联合用药比单用阿司匹林使所有人群的相对危险下降了7%,但未达到统计学显著差异;而总的研究终点受两个不同亚组人群的影响:在只有多重危险因素无确诊心血管事件的患者中,联合抗血小板治疗无益——死亡与出血增加;在确诊事件(冠心病、脑血管疾病或PAD) 的患者中,与单用阿司匹林比较,长期氯吡格雷加用阿司匹林可显著减少心肌梗死/卒中/ 心血管死亡, 相对危险下降12.5% , 同时并不显著增加重度出血。
早期的抗栓协作组研究,综合了大量针对不同动脉粥样硬化表现人群使用阿司匹林治疗的试验,得出对阿司匹林预防作用的基本结论。目前,随着一系列氯吡格雷研究结果的公布,我们也应该综合所有氯吡格雷数据来对它的使用进行一个明确的阐述。
继CHARISMA之后,还有许多其他试验将陆续问世:如SPS-3研究——比较联合治疗与单用阿司匹林对腔隙性脑梗死的疗效。FASTER是对TIA和急性小卒中的一项研究。即将展开的CASTIA是针对TIA和非常轻微小卒中患者的急性期研究, 将比较氯吡格雷联用阿司匹林与单用阿司匹林的疗效,中国也会参与该研究。因为冠心病患者采用联合治疗在急性期获益最大,因此CASTIA研究也期望采用联合治疗可以给急性期TIA和小卒中患者带来最大获益,而对组织损伤最小。 ARCH是氯吡格雷+阿司匹林与华法林用于TIA和有主动脉斑块的卒中患者的比较研究。有关双嘧达莫(潘生丁)对卒中的疗效,目前只有欧洲卒中预防研究提供的证据,ESPRIT和 PRoFESS 研究将进一步提供双嘧达莫的临床证据。随着上述研究结果的公布,将继续对动脉粥样硬化血栓性疾病的抗血小板治疗提供依据。
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最后针对抗血小板治疗的选择作如下总结:
● 阿司匹林对预防动脉粥样硬化血栓形成事件的疗效中等,噻氯匹定和氯吡格雷较阿司匹林更有效,而氯吡格雷更安全。
● 在确诊的、活动性、不稳定动脉粥样硬化血栓形成患者中,氯吡格雷加阿司匹林比单用阿司匹林更有效(CURE、CREDO、COMMIT、CLARITY)。
● 在确诊的、稳定的动脉粥样硬化血栓形成患者中(CHARISMA、MATCH),氯吡格雷加阿司匹林 比单用阿司匹林更有效,但氯吡格雷加阿司匹林却不比单用氯吡格雷更有效。
● 在有多重危险因素但无确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者中,氯吡格雷加阿司匹林不如单用阿司匹林有效,且可能有害 。这种联合治疗会使这些患者发生更多的出血事件。
对于不同患者要考虑按危险分层治疗。例如患者处于高危状态,则非常容易复发,而且在动脉血栓事件不稳定的情况下,联合应用是一种重要的首选治疗;对于具有高度危险因素、相对近期病情比较稳定的患者,单用氯吡格雷是很好的选择;对于仅有危险因素而无明显血栓事件的患者,可以单用一种抗血小板药物或仅控制危险因素即可。
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问与答:
1. 临床上在卒中患者的二级预防中我们应用阿司匹林和氯吡格雷的比例应该怎样比较合适?
氯吡格雷的疗效比阿司匹林好且安全性已被肯定,但在临床应用中比较重要的问题是价格较贵,假如氯吡格雷的价格与阿司匹林相仿,则可以推荐所有的患者首选氯吡格雷。如果按照美国医保,也不是所有的患者都能使用氯吡格雷,也会根据经济状况让患者选择。一般来说,50%左右有高危风险的患者会选用氯吡格雷,如果患者近期有事件,如TIA或发生事件后很短时间内病情还不稳定,则推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林。
2. 对于合并高危心血管事件的脑出血患者,我们应如何使用抗血小板药物?
在美国,10%的卒中为出血性,其中高血压或脑淀粉样变引起的出血性卒中各占50%左右。如果是高血压性脑出血,则在有效控制高血压的基础上可以考虑使用抗血小板药物;但如果是脑淀粉样变引起的脑出血,则患者再次出血的风险非常高,通常我们不倾向使用抗血小板药物。
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3. 对于那些必须用氯吡格雷的心脑血管疾病患者,如果正在发生消化道出血,是否需要停用?
关于这个问题必须先要掌握两个基本概念:一是阿司匹林可导致胃黏膜损坏和出血,而氯吡格雷本身不会导致胃肠道出血,如果在用药过程中出现消化道出血症状,则要考虑是否存在溃疡等其他问题;二是采用抗血小板药物治疗需平衡止血和出血的风险,如果在用药过程中出血,则要判断患者目前的病情是出血的风险大还是梗死风险大,同时还要评估出血是否严重,是否出血可控制,如果不能控制则可能需要停药。
4. 应用氯吡格雷有哪些注意事项?
总的来说,不需要定期的血液学常规检查,唯一需要注意的是患者是否有出血倾向。
5. 氯吡格雷在二级预防中需要用多长时间?
即使是阿司匹林,目前也还没有足够长时间、足够大样本的研究来证明二级预防究竟该多长时间。抗栓协作组的荟萃分析证明了阿司匹林在二级预防中的地位,但目前已有大量临床研究证实了氯吡格雷在二级预防中比阿司匹林更能显著降低再发事件率,而这种益处不会随时间的延长而消失。因此,根据临床证据和我个人的经验,对确诊冠心病或缺血性卒中的患者,如果经济上可以负担,我推荐使用好药,并终生服用。
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6. 确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者与多重危险因素人群之间存在研究结果差异,应该用什么假设来解释?是否因统计学误差引起?
● 多重危险因素组的结果有可能是统计学误差所致(P>0.05),但该亚组过多的死亡和出血并发症危险增加都提示我们应该谨慎,不能过早将这种意外结果看作是偶然。
● 确诊的血管疾病可能代表血小板活性亢进,如果接受这种观点,那么在确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者亚组中,应该可以预测使用联合抗血小板治疗的疗效更好,而且发生的出血事件较少。另一方面,可以用多重危险因素患者的基线血小板活性偏低来解释使用抗血小板药物后出血并发症危险增高的倾向,包括可能发生动脉斑块内出血。
无论进行何种解释,除非证实有其他情况,否则对没有确诊为血管疾病的患者,医生应该避免使用联合抗血小板治疗。
(高蓉 整理 上海华山医院神经科 付建辉 审校), 百拇医药