大肠癌药物治疗现状
大肠癌系消化道常见恶性肿瘤,其发病率有逐年升高趋势。就世界而言,大肠癌在不同国家发病率相差很大。在欧美国家，大肠癌发病率较高，美国大肠癌占恶性肿瘤死亡的第二位，占总癌发病的13%，而我国大肠癌占癌症死亡的第五位,年死亡率为5.32/10万。
■5-Fu或5-Fu联合CF
大肠癌的药物辅助化疗始于20世纪50年代末，20世纪60年代中期以5氟尿嘧啶(5-Fu)为主，但5年生存率仅提高5%～10%。20世纪70年代以后，以5-Fu为主的联合药物治疗使大肠癌的长期生存率又有所提高。近年来醛氢叶酸钙(leucovorin，CF)合用5-Fu治疗大肠癌能增加疗效而不增加毒性。
Cohen等(1993年)随机观察大宗病例,用CF联合5-Fu与单用5-Fu对照治疗大肠癌,结果显示CF联合5-Fu组疗效明显高于5-Fu组,CF联合5-Fu方案作为治疗大肠癌已被公认。Zaniboni对大肠癌术后使用HD-CF联合5-Fu与单纯手术组对照研究，结果显示，无瘤生存期、总生存率，化疗组均优于对照组，有统计学显著差异,而治疗毒性是可以耐受的。CF剂量高低对疗效的影响似乎不大，QUASAR联合组使用HD-CF与LD-CF、5-Fu两组对比治疗大肠癌研究，HD-CF175毫克/平方米或LD-CF25毫克/平方米加5-Fu370毫克/平方米·天,3年生存率分别为70.1%、71.0%，3年复发率分别为36.0%、35.8%，两组比较均没有统计学差异。
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■有关新药
草酸铂(oxaliplatin,L-OHP) Becouarn报告用单药治疗大肠癌，有效率为18%,对曾用过5-Fu类药失效者仍有10%的有效率。De Gramont将L-OHP联合CF和5-Fu或CF+5-Fu方案(双周疗法)作为第一线方案治疗晚期大肠癌，结果加用L-OHP组的有效率为50.7%，明显优于无L-OHP组，无复发生存期，总生存期亦有明显优势，但骨髓抑制、腹泻、神经毒性有所增加。目前，L-OHP与5-Fu+CF联合使用治疗大肠癌已被公认。
依立替康(irinotecan,CPT-11) Bleiberg报告治疗晚期大肠癌有效率为19%,与其他药联合应用效果更好。Vanhoefer用CPT-1180毫克/平方米、CF500毫克/平方米、5-Fu1.8～2.6克/平方米·天，每周一次，连用4～6周，CPT-11剂量逐渐增加到100毫克/平方米，治疗26例晚期大肠癌,总有效率为64%，Ⅳ度腹泻3/26例。
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希罗达(capecitabine) 是一种口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯,主要在肿瘤细胞内经恶性组织中具有高度活性的胸苷磷酸化酶作用转化成5-Fu，Paulo将希罗达作为转移性大肠癌的一线治疗药物，治疗302例病人，疗效肯定，毒性反应轻，是治疗晚期大肠癌的有希望的药物。
■术前辅助化疗
Nishimura术前用UFT(优氟啶)400毫克/天,口服连用10天，5年生存率为90.2%(对照组81.1%)，无复发生存率85.7%(对照组75.7%)。Kawahara术前化疗结合术中、术后用药,在术前用药组预后较好,虽然3年生存没有差异,但术后3年复发率明显下降(术前用药组为0;术前不用药、术后用药组为16.7%；单纯手术组为28.6%)。大肠癌术前用药对疗效、减少术后复发和转移可能会有好处。推荐方法:UFT400毫克/天,分次口服,连用7～10天。
■左旋咪唑的应用价值
, http://www.100md.com
在大肠癌的辅助化疗和治疗晚期大肠癌中,用左旋咪唑(levamisole,Lev),用法:50毫克/次,3次/日,每2周连用3天,共2年。可以单独应用,更多是Lev与5-Fu联合用药。曾有过研究报告用Lev组可以提高生存率。但QUASAR联合组用Lev治疗大肠癌进行了大宗对照观察，结果显示：3年生存率分别是69.4%与71.5%,3年复发率分别为37.0%与34.9%,两者比较没有统计学差异。
■辅助化疗中加用干扰素
5-Fu加干扰素体外实验两者有协同作用,治疗晚期大肠癌5-Fu750毫克/平方米,然后,用干扰素，有效率26%～63%。Recchia报告治疗100例晚期大肠癌,A组:5-Fu375毫克/平方米,CF200毫克/平方米；B组:5-Fu375毫克/平方米，CF200毫克/平方米，加干扰素α。其结果:有效率(PR)A组40%,B组23%;有效期A组10.2个月，B组9个月;中位生存期A组13.3个月,B组10.9个月;使用药物的花费(美元/平方米,每月)A组60,B组390;胃肠和血液毒性(Ⅲ度)A组17%,B组22%,两者比较疗效没有差异,但用干扰素组毒性增加、药物经费明显提高。Pajkos也报告用5-Fu加CF±干扰素对照治疗164例大肠癌,结果表明疗效比较没有差异,而用干扰素组毒性明显增加。
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■预防大肠癌转移的药物治疗
匈牙利Jakab报告用天然免疫调节剂MSC(Aremar)治疗术后12例病人(另设对照组18例)，在1998年～1999年间随机试验，随访9个月，用MSC组未见转移，而对照组已有几例发生转移。
Ishida术后应用HAI方法来预防术后复发和肝转移。用5-Fu500毫克/天，每周一次，连用50次，对照组术后用UFT2.0克/天，在疗效和复发方面,HAI组明显优于对照组，但并发症较多。
■大肠癌化疗敏感性的预测研究
Aschele报道用免疫组织化学方法对大肠癌转移组织标本测定胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)来预示对5-Fu为基础化疗效果，TS低表达的27例病人的总有效率为67.0%,中位生存期18.4个月，2年和3年生存率分别为41.0%和19.0%；TS高表达的24例病人的总有效率24.0%，中位生存期为15.4个月，2年和3年生存率分别为15.0%和0，统计学分析，均有显著性差异，TS低表达者对5-Fu疗效好,生存期长。
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Ladner报告检测三磷酸脱氧尿苷核苷酸脱氢酶异构体dUTPase(de-oxyuri-dine triphosphate nucleotidohydrolase)，在正常组织和肿瘤组织细胞核中的表达观察大肠癌对5-Fu化疗的效果及生存情况,dUTPase低表达12例,有效者8例，中位生存8.5个月,高表达8例,无有效者,中位生存6.9个月,统计学分析有显著性差异，低表达者对治疗的效果及生存期均优于高表达者。
大肠癌的药物治疗方法还有待研究。Jonker对614，例大肠癌进行对照研究,用辅助化疗者,1年生存率明显提高,但2年生存率并没有改善。Yoon认为，对转移性大肠癌的治疗应使用多种措施，大肠癌转移大多数为多部位的，全身化疗和支持治疗是必要的。在少数情况下出现肝、肺等部位的单个病灶，也可应用手术切除，肝转移者经切除后中位生存为24～46个月，5年生存率可达24%～38%。肺转移者中位生存为25个月,5年生存率可达21%～44%。不能手术切除的肝转移可争取用冷冻手术，射频切除和HAI化疗，冷冻之后中位生存在26～30个月之间,HAI化疗对肝局限病灶者比全身化疗效果好。若有脑转移可行手术切除和放射治疗,对缓解症状很有帮助,但中位生存一般不超过1年。
江西医学院第一附属医院 熊建萍, http://www.100md.com
■5-Fu或5-Fu联合CF
大肠癌的药物辅助化疗始于20世纪50年代末，20世纪60年代中期以5氟尿嘧啶(5-Fu)为主，但5年生存率仅提高5%～10%。20世纪70年代以后，以5-Fu为主的联合药物治疗使大肠癌的长期生存率又有所提高。近年来醛氢叶酸钙(leucovorin，CF)合用5-Fu治疗大肠癌能增加疗效而不增加毒性。
Cohen等(1993年)随机观察大宗病例,用CF联合5-Fu与单用5-Fu对照治疗大肠癌,结果显示CF联合5-Fu组疗效明显高于5-Fu组,CF联合5-Fu方案作为治疗大肠癌已被公认。Zaniboni对大肠癌术后使用HD-CF联合5-Fu与单纯手术组对照研究，结果显示，无瘤生存期、总生存率，化疗组均优于对照组，有统计学显著差异,而治疗毒性是可以耐受的。CF剂量高低对疗效的影响似乎不大，QUASAR联合组使用HD-CF与LD-CF、5-Fu两组对比治疗大肠癌研究，HD-CF175毫克/平方米或LD-CF25毫克/平方米加5-Fu370毫克/平方米·天,3年生存率分别为70.1%、71.0%，3年复发率分别为36.0%、35.8%，两组比较均没有统计学差异。
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■有关新药
草酸铂(oxaliplatin,L-OHP) Becouarn报告用单药治疗大肠癌，有效率为18%,对曾用过5-Fu类药失效者仍有10%的有效率。De Gramont将L-OHP联合CF和5-Fu或CF+5-Fu方案(双周疗法)作为第一线方案治疗晚期大肠癌，结果加用L-OHP组的有效率为50.7%，明显优于无L-OHP组，无复发生存期，总生存期亦有明显优势，但骨髓抑制、腹泻、神经毒性有所增加。目前，L-OHP与5-Fu+CF联合使用治疗大肠癌已被公认。
依立替康(irinotecan,CPT-11) Bleiberg报告治疗晚期大肠癌有效率为19%,与其他药联合应用效果更好。Vanhoefer用CPT-1180毫克/平方米、CF500毫克/平方米、5-Fu1.8～2.6克/平方米·天，每周一次，连用4～6周，CPT-11剂量逐渐增加到100毫克/平方米，治疗26例晚期大肠癌,总有效率为64%，Ⅳ度腹泻3/26例。
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希罗达(capecitabine) 是一种口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯,主要在肿瘤细胞内经恶性组织中具有高度活性的胸苷磷酸化酶作用转化成5-Fu，Paulo将希罗达作为转移性大肠癌的一线治疗药物，治疗302例病人，疗效肯定，毒性反应轻，是治疗晚期大肠癌的有希望的药物。
■术前辅助化疗
Nishimura术前用UFT(优氟啶)400毫克/天,口服连用10天，5年生存率为90.2%(对照组81.1%)，无复发生存率85.7%(对照组75.7%)。Kawahara术前化疗结合术中、术后用药,在术前用药组预后较好,虽然3年生存没有差异,但术后3年复发率明显下降(术前用药组为0;术前不用药、术后用药组为16.7%；单纯手术组为28.6%)。大肠癌术前用药对疗效、减少术后复发和转移可能会有好处。推荐方法:UFT400毫克/天,分次口服,连用7～10天。
■左旋咪唑的应用价值
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在大肠癌的辅助化疗和治疗晚期大肠癌中,用左旋咪唑(levamisole,Lev),用法:50毫克/次,3次/日,每2周连用3天,共2年。可以单独应用,更多是Lev与5-Fu联合用药。曾有过研究报告用Lev组可以提高生存率。但QUASAR联合组用Lev治疗大肠癌进行了大宗对照观察，结果显示：3年生存率分别是69.4%与71.5%,3年复发率分别为37.0%与34.9%,两者比较没有统计学差异。
■辅助化疗中加用干扰素
5-Fu加干扰素体外实验两者有协同作用,治疗晚期大肠癌5-Fu750毫克/平方米,然后,用干扰素，有效率26%～63%。Recchia报告治疗100例晚期大肠癌,A组:5-Fu375毫克/平方米,CF200毫克/平方米；B组:5-Fu375毫克/平方米，CF200毫克/平方米，加干扰素α。其结果:有效率(PR)A组40%,B组23%;有效期A组10.2个月，B组9个月;中位生存期A组13.3个月,B组10.9个月;使用药物的花费(美元/平方米,每月)A组60,B组390;胃肠和血液毒性(Ⅲ度)A组17%,B组22%,两者比较疗效没有差异,但用干扰素组毒性增加、药物经费明显提高。Pajkos也报告用5-Fu加CF±干扰素对照治疗164例大肠癌,结果表明疗效比较没有差异,而用干扰素组毒性明显增加。
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■预防大肠癌转移的药物治疗
匈牙利Jakab报告用天然免疫调节剂MSC(Aremar)治疗术后12例病人(另设对照组18例)，在1998年～1999年间随机试验，随访9个月，用MSC组未见转移，而对照组已有几例发生转移。
Ishida术后应用HAI方法来预防术后复发和肝转移。用5-Fu500毫克/天，每周一次，连用50次，对照组术后用UFT2.0克/天，在疗效和复发方面,HAI组明显优于对照组，但并发症较多。
■大肠癌化疗敏感性的预测研究
Aschele报道用免疫组织化学方法对大肠癌转移组织标本测定胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)来预示对5-Fu为基础化疗效果，TS低表达的27例病人的总有效率为67.0%,中位生存期18.4个月，2年和3年生存率分别为41.0%和19.0%；TS高表达的24例病人的总有效率24.0%，中位生存期为15.4个月，2年和3年生存率分别为15.0%和0，统计学分析，均有显著性差异，TS低表达者对5-Fu疗效好,生存期长。
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Ladner报告检测三磷酸脱氧尿苷核苷酸脱氢酶异构体dUTPase(de-oxyuri-dine triphosphate nucleotidohydrolase)，在正常组织和肿瘤组织细胞核中的表达观察大肠癌对5-Fu化疗的效果及生存情况,dUTPase低表达12例,有效者8例，中位生存8.5个月,高表达8例,无有效者,中位生存6.9个月,统计学分析有显著性差异，低表达者对治疗的效果及生存期均优于高表达者。
大肠癌的药物治疗方法还有待研究。Jonker对614，例大肠癌进行对照研究,用辅助化疗者,1年生存率明显提高,但2年生存率并没有改善。Yoon认为，对转移性大肠癌的治疗应使用多种措施，大肠癌转移大多数为多部位的，全身化疗和支持治疗是必要的。在少数情况下出现肝、肺等部位的单个病灶，也可应用手术切除，肝转移者经切除后中位生存为24～46个月，5年生存率可达24%～38%。肺转移者中位生存为25个月,5年生存率可达21%～44%。不能手术切除的肝转移可争取用冷冻手术，射频切除和HAI化疗，冷冻之后中位生存在26～30个月之间,HAI化疗对肝局限病灶者比全身化疗效果好。若有脑转移可行手术切除和放射治疗,对缓解症状很有帮助,但中位生存一般不超过1年。
江西医学院第一附属医院 熊建萍, http://www.100md.com