前列腺癌药物去势治疗
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在美国,前列腺癌发病率占男性肿瘤第一位,死亡率占第三位(http://www.cancer.org)。据估计,在美国2004年有20900例患者死于前列腺癌。在中国,随着生活水平的不断改善、人口寿命的延长、诊断水平的提高,前列腺癌的发病率也显著升高。
1941年,Huggins等首先发现转移性前列腺癌患者手术去势或服用大剂量雌激素后有明显的治疗效果,Huggins还进一步阐明了前列腺的雄激素依赖性,因此获得了诺贝尔奖。此后数十年,睾丸切除和服用大剂量雌激素一直是内分泌治疗前列腺癌的金标准。尽管这种治疗只能阻断来源于睾丸的睾酮,但仍有报告称,60%~70%的患者病情可得到有效控制。然而,严重的心血管不良反应,限制了大剂量雌激素的临床应用;对患者心理、生理的双重打击和手术后的不可逆性也影响了睾丸切除手术的广泛应用。
1971年Schally等首先阐明了下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)的化学结构。随后,一系列研究明确了GnRH与促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)等的关系。4年后,人工合成的、生物效能是天然LHRH 100余倍的LHRH-类似物(LHRH-a)开始用于不孕症的治疗,并且早期的大量工作都集中在这一领域。
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1977年Auclair等偶然发现成年大鼠接受LHRH-a治疗几天后出现血清睾酮下降,前列腺腹侧、精囊腺和睾丸体积减小。然而,当时的预期结果是希望LHRH-a使精囊腺和前列腺体积增大,这种预期与实际结果间的矛盾困扰了研究者很长一段时间。
1979年在加拿大Laval大学临床医疗中心,Labrie等首先应用LHRH-a治疗晚期前列腺癌,获得了去势效果。此后越来越多的患者开始接受LHRH-a治疗,通过对11项应用LHRH-a治疗前列腺癌的临床试验与17项行手术去势治疗前列腺癌的临床试验结果比较发现,二种治疗方法在缓解率和生存率上没有显著差异。随着人工合成LHRH-a药物的不断改进和推广,药物去势在全球已得到迅速而广泛的应用。在欧美等发达国家,有78%的患者选择药物去势。截至2001年,LHRH-a的市场销售额已达到30亿美元。
由于LHRH-a的半衰期较短,早期多采用经鼻腔每天给药,此后将这种药物与乳酸聚合物耦联制成缓释剂后,可以每月给药1次,甚至每3个月注射1次长效制剂即可。目前,临床常用的LHRH-a类药物有戈舍瑞林3.6 mg(诺雷得)、亮丙瑞林3.75 mg和曲普瑞林3.75 mg,3种剂型有体内置入式和微胶囊两种,其释放量平稳,可持续作用28~30天。
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LHRH-a与手术去势最大的不同是首剂注射2周内会出现LH和睾酮的一过性升高,但3周后因为垂体水平LHRH受体 “下调”,即可使血清睾酮达到去势水平。由于在LHRH-a治疗的前2周睾酮水平升高,会使患者症状加重,酸性磷酸酶(PAP)水平也随之升高,严重者可因脊髓压迫而死亡(Flare Phenomenon),因此在治疗早期应仔细监测患者病情,最好在LHRH-a治疗前1周或治疗的同时加用比卡鲁胺、氟他胺等抗雄激素药物,以预防生化指标和临床症状的反弹,尤其是有严重转移的前列腺癌患者。
在广泛用于治疗前列腺癌的LHRH-a类药物中,以戈舍瑞林为例,大量的数据表明,与睾丸切除术相比,患者在总生存率、症状缓解率、客观反应率和治疗失败时间等方面基本等效;但二者相比,药物去势治疗具有以下优点:有明显的患者选择优势、可逆、心理和生理的微创性、可长期或间歇使用、明显提高生活质量。
由于人体前列腺中95%的睾酮来源于睾丸,但去势后前列腺中双氢睾酮(DHT)的浓度只减少了60%,还有40%来自肾上腺。为了阻断肾上腺来源的雄激素,提出了去势+雄激素受体拮抗剂全雄阻断(MAB)的概念。大量的临床资料荟萃分析发现,全雄阻断可以提高患者的生存率和客观缓解率。
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对局限性或局部晚期前列腺癌患者,放射治疗和根治术后的辅助内分泌治疗可以明显改善患者的总生存率。Bolla等报告了对415例T3期前列腺癌患者的随机研究结果:单独采用放疗组的5年生存率为62%,而放疗+戈舍瑞林组5年生存率为79%;单纯放疗组5年无病生存率为40%,放疗+戈舍瑞林组为75%;单纯放疗组5年局部病变控制率为79%,放疗+戈舍瑞林组为97%。上述研究结果说明,早期前列腺癌患者在开始放疗的同时联合应用戈舍瑞林辅助治疗,可显著改善患者的总生存率、无病生存率和局部病变控制率。
Messing等在一项前瞻性随机研究中,将98例接受根治性前列腺切除术+盆腔淋巴清扫治疗,并发现有淋巴转移的患者随机分组,中位随访时间7.1年,结果发现,立即接受激素治疗组的总生存率为85%,而等疾病复发后再接受激素治疗组的总生存率仅为65%。
一些治疗中心采用了前列腺癌根治术加放疗前的新辅助内分泌治疗。结果显示,该疗法对患者总生存率的改善不是很明显,但在缩小前列腺体积和降低手术切缘阳性率方面有显著疗效。
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新辅助治疗一般采用LHRH-a+抗雄药物的全雄阻断法,建议连续治疗3个月或3个月以上。Pilepich等将456例局部晚期前列腺癌患者随机分成两组,中位随访时间6.7年,结果显示,新辅助治疗组(戈舍瑞林+氟他胺+放疗)与单纯放疗组相比,可显著延长患者的无病生存率(P=0.004)和局部控制率(P=0.016)。
为了降低LHRH-a类药物治疗的副作用并提高疗效,人们对GnRH拮抗剂的研究也有了较大进展。第一个GnRH拮抗剂类药物abarelix,已于2003年被美国FDA批准用于临床。Abarelix与垂体GnRH受体结合,直接抑制LH和FSH的释放,导致血清睾酮迅速降低到去势水平,因此不存在血清睾酮的一过性升高和患者病情加重的所谓“Flare 现象”。
Wong等为36例 cT1-cT3期前列腺癌患者皮下注射abarelix 50 μg/(kg·d)。研究结果提示,在第15天时血清睾酮、DHT、FSH和LH的浓度分别下降94.2%、88.7%、79.7%和82.8%;在28天时前列腺特异性抗原(PSA)水平平均下降了52.5%。
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2001年,Mcleod等进行的Ⅲ期临床研究表明,180例前列腺癌患者接受abarelix治疗,89例接受亮丙瑞林治疗作为对照组。结果显示,开始治疗的前8天,abarelix治疗组无一例患者发生血清睾酮水平的一过性升高,而亮丙瑞林治疗组为82%;在治疗第8天时,abarelix组血清睾酮达去势水平者为72%,亮丙瑞林组为0%;在第29天时,abarelix组可维持去势水平者为93%,亮丙瑞林组为98%。
Abarelix未发现有致癌和致畸作用,无致死病例报告,其不良反应与LHRH-a去势治疗后相似。第二代GnRH拮抗剂的最主要问题是过敏反应,而第三代拮抗剂已经减轻了过敏反应的发生率。FDA推荐abarelix主要用于晚期前列腺癌的姑息治疗,同时患者也必须满足以下3个条件:①不适合应用LHRH-a类药物;②拒绝手术去势治疗;③患者存在以下情况之一:与肿瘤转移相关的神经压迫危险、肿瘤所致的膀胱和输尿管出口梗阻、骨转移引起的严重骨痛。
前列腺癌的药物去势已越来越受到患者的青睐,尤其是LHRH-a类药物。但当肿瘤进展为非激素依赖性时,LHRH-a的疗效不甚理想,还需要我们在这一领域进行更多的研究。, 百拇医药