凝聚精华 绽放异彩——二○○六年中国国际肝胆外科论坛举行
8月11日~15日，由中国工程院医药卫生学部、解放军总医院、第三军医大学联合主办的、显示世界肝胆外科顶级研究水平的学术会议——“2006年中国国际肝胆外科论坛”在京隆重举行。
本次大会群星荟萃：“世界肝脏移植之父”、美国匹兹堡大学医学中心Tho-mas E.Starzl研究所名誉所长Thomas E.Starzl教授和十多名来自美国、德国、澳大利亚、日本的知名专家与我国外科学奠基人之一的裘法祖院士、我国“胆道外科之父”黄志强院士、国际著名肝癌专家汤钊猷院士、卫生部黄洁夫副部长、香港中文大学威尔斯亲王医院外科系教授刘允怡院士、浙江大学医学院附属第一医院院长郑树森院士以及我国台湾地区长庚医院的著名专家等应邀出席了本次大会。
本次会议围绕着“肝移植时代东西方肝胆疾病策略的演变”这一主题，共举办了50人次的专家专题演讲。
Thomas E.Starzl教授在免疫耐受研究中所取得的世界领先水平的成果，改变了移植免疫的传统模式。他在本次论坛中所作的“移植器官的免疫耐受”报告中，向与会者传递了“器官移植物的延时存留，意味着受体取得了某种程度的白细胞嵌合依赖性供体特异性耐受，耐受程度可以通过对免疫抑制措施的需求来推测”以及“共存的供体和受者白细胞，一方对另一方作出反应，相互引起克隆耗竭，随后造成克隆剔除”等理念。
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郑树森院士介绍，有研究表明，组织学分级是肝移植术后肝癌复发的独立预测指标。因此，通过移植前活检排除分化不良的肿瘤患者，不仅可将移植后肿瘤复发率降低10%，还可以扩大肝癌肝移植的人群以及确定虽不符合Milan标准和UCSF标准(均为国际上常用的肝癌肝移植适应证标准)，但实际上可行肝移植的患者。
在分析肝胆外科存在的问题和发展前景时黄志强院士指出，出血与止血仍然是肝脏外科的永恒主题；肝脏储备功能检测的问题始终困扰着肝脏外科学家；器官移植工程成为21世纪努力的目标；研究发现，胆管细胞已不再是肝内事件的“旁观者”，实际上它积极参与各类肝胆疾病的发生与发展。
针对目前国际上一些人对我国移植器官的来源表示质疑，卫生部副部长黄洁夫在报告中强调，我国政府历来禁止****行为，并制定了相关的法律、法规等，一旦发现这样的违法行为都会依法处理。在我国，移植器官不论是来自因病死亡者还是来自被执行死刑的犯人，按规定一律要经过其本人或家人的同意。黄洁夫副部长指出：“我国是一个负责任的大国，因此对于这个问题我们不能回避，而是应该明确地向国际社会阐述我国政府的上述立场和政策，以获得国际社会的理解和支持。”黄洁夫副部长也没有回避我国器官移植工作中存在的问题，其中他特别指出了脑死亡立法的滞后和器官移植开展过滥的问题。黄洁夫副部长透露，这些问题正在逐步得到解决——有关脑死亡的法律有望在不远的时间内出台，而今年9月份卫生部将组织专家对申请开展器官移植的医院进行技术准入的审核。
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本次论坛还收到近600篇肝胆疾病的基础和临床研究论文。上述精彩的专题讲座以及会议交流论文，引起了800多名与会学者的强烈反响，许多年轻学者抓住这次难得的机会纷纷向世界顶尖专家请教。与会者认为，本次会议将对我国肝胆外科的发展起到重要的推动作用。
从生物学角度看肝癌应予强调
“随着分子生物学和系统生物学的发展，我们有必要强调从生物学角度去看肝癌。这是因为，癌症研究的革命性发现可被归纳为一句话：癌症基本上是一种遗传性疾病。不从生物学角度去看待肝癌，难以抓住肝癌的本质并难以对其采取对策。”中国工程院汤钊猷院士作为本次会议的第一位报告者，着重从生物学角度对肝癌的侵袭、转移和诊治等进行了分析。他认为，癌症的发生、发展，源于细胞遗传特性的谋洌由镅Ы嵌瓤锤伟┑牧俅惨庖逶谟谟兄诟伟┑恼锒显?br>测、治疗选择和制定干预策略。
■肝癌的侵袭转移
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汤钊猷院士介绍，我国肝癌发病率居世界第一位，而在癌症死因中，肝癌在我国占第二位，在全球占第三位。目前，肝癌由不治之症变为部分可治之症，主要归因于小肝癌的切除——复旦大学肝癌研究所研究发现，半数以上长期生存的肝癌患者是接受过小肝癌切除手术者。但由于癌转移、复发的生物学特性，小肝癌切除的5年生存率近期已不再明显提高，原发性肝癌以人群为基础的5年生存率仍较低。
癌症的发生、发展，源于细胞遗传特性的改变。肿瘤的生物学研究涉及到肿瘤的起源、肿瘤本身、微环境、肿瘤血管、机体免疫等各个方面。
癌侵袭、转移潜能的来源有两种可能：在癌进展过程中通过克隆筛选逐步加强和来源于原发癌。另外，微环境也可改变癌细胞侵袭、转移的潜能。肝癌的生物学特性是侵袭、转移，而肝癌侵袭、转移的特性是机体、微环境、癌三者互动的结果。肝癌转移相关基因的改变，可能发生在原发瘤阶段，且小肝癌与大肝癌无明显差别。
肝癌侵袭转移的相关分子可以从癌细胞、微环境(含癌周肝)以及肿瘤血管内皮中寻找到。例如，人们在癌细胞中寻找侵袭、转移相关分子时发现8p基因缺失与肝癌转移有关，HTPAP(位于8p)肝癌转移抑制基因的表达与转移潜能呈负相关，而CK19仅出现在高转移细胞系；从微环境寻找侵袭、转移相关分子时发现肺提取物-H5能促进肺转移潜能细胞侵袭，淋巴结粗提物可促进淋巴结转移潜能细胞侵袭；从癌周肝寻找转移相关分子时发现癌周肝免疫相关标记(含17基因)也可预测肝癌转移；从肿瘤血管内皮找侵袭转移相关分子发现肝癌血管内皮细胞PDGFRa高表达与转移潜能相关。
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近年来人们开始重视基质在肿瘤转移中的作用。通过研究人们发现，基质MMP9可调控肿瘤血管。
■肝癌的诊治
汤钊猷院士指出，21世纪，生物学是影响癌症诊治的关键因素。
在肿瘤的预防上，人们认识到提高机体免疫能力是防癌和治癌的重要方面，例如，细胞免疫反应的下降(由遗传调控)是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素；在疾病诊断上：人们从以前注重肿瘤的“是否”，到现在同时注重肿瘤的“好坏”，并增加了分子水平的诊断、分型指标(例如用基因表达谱进行肝癌的分子分型)和预后指标——用肿瘤生物学特性取代肿瘤大小，采用含153基因的预测模型、血浆骨桥蛋白水平等分子生物学的手段进行评估；在治疗选择上，现在强调按照肿瘤生物学特性进行选择；在治疗方案上，以前强调的是消灭肿瘤，现在同时强调保存机体。微创之所以成为当前外科治疗的趋势，就是因为微创的核心是既可以消灭肿瘤，又可以最大限度地保存机体。
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在谈到肝癌生物学研究的热点和今后的发展时，汤钊猷院士分析：生物学研究发现，炎症与癌症有很多共性，炎症是癌微环境中的重要角色，是癌变不可缺少的因素，是癌进展的重要组成部分。这些发现提示，人们有可能利用抗炎治疗来抑制癌的发生和发展。
今后，生物治疗在干预癌侵袭、转移方面将起到关键作用。在已有的研究文献中，有苗头的预防肝癌复发的方法主要表现在生物治疗方面，如甲醛固定自体瘤苗、树突状细胞负载肿瘤细胞裂解物瘤苗，而针对癌侵袭性的单克隆抗体是抗血管生成生物治疗的重要成员。在不能切除肝癌的保守治疗中，干扰素治疗值得重视。目前人们研究的热点是从生物学角度，寻找抗肿瘤侵袭、转移的新药、新途径。
肝移植在肝癌治疗中的地位已得到肯定。与肿瘤切除或局部治疗相比，其总生存率略高，无瘤生存率明显高。然而，从生物学角度来看，肝移植手术创伤大、需全身免疫抑制；从我国国情来看还存在供肝来源、脑死亡立法、活体供肝、高耗费、HBV/HCV复发等瓶颈问题。因此，我国的相关科研人员应该从生物学角度，寻找具有我国特色的肝移植之路。
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“从生物学角度看肝癌，将为肝癌的研究和诊治提供一个新视野!”这是汤钊猷院士为本期报告所作的总结。
胆道疾病外科治疗新认识
胆道疾病在我国广大地区仍然是一种常见病、多发病，由于其常见而高发的严重并发症，该病仍然是外科治疗中的挑战性难题。在本次论坛上，为我国胆道疾病的防治作出了开拓性贡献的著名外科学家和肝胆外科专家黄志强院士，详细阐述了胆道疾病外科治疗的新观点和新认识。
■肝内胆管结石
早在上个世纪50年代就在国际上率先报道并论述了肝胆管结石病的黄志强院士，仍在关注我国肝胆管结石治疗在新时代的演变。他说，自l958年临床应用肝叶切除术治疗肝内胆管结石后，数十年来此方法的积极意义已得到确认：其总有效率达到9l.7%；当前，约有50%的肝内胆管结石病例使用不同范围的肝切除术。近年来，临床应用选择性规则性肝段切除术，使治疗效果得到更好的改善。在治疗肝内胆管结石时，以肝切除去除病灶，随后辅以内镜治疗，可以得到最好的效果。晚期复杂的肝内胆管结石病可以导致“终末期胆病”和肝功能衰竭，在合适的条件下，目前可以通过肝移植手段进行解决。
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■肝门部胆管癌
肝门部胆管癌占胆管癌的58%～75%，一直被认为是难以医治的疾病。在论述肝门部胆管癌的外科治疗时，黄志强院士指出，20世纪90年代曾兴起对肝门部胆管癌扩大根治性切除术，使手术切除率提高至50%或更高，手术死亡率降至5%以下，手术亦得到进一步定型化。然而，人们经过10多年实践得出的结论是：通常的肝门部胆管癌手术能达到根治性切除、切缘不留下癌细胞者尚属少数，患者5年生存率低。所以，直至20世纪末，只有极少数的早期肝门部胆管癌患者能够被治愈，对于大多数该病患者来说，手术只能达到较少并发症、较低死亡率、延长生存时间和提高生活质量的目的。黄志强院士认为，肝门部胆管癌的治疗仍需艰苦的探索，无残留癌组织、无淋巴结转移是肝门部胆管癌切除手术后长期生存的主要因素。当前要提高肝门胆管癌切除后的长期生存率，就要充分利用当今新技术的发展，例如门静脉栓塞技术、微创技术、肝移植技术以期能增加切除率和手术的彻底性。
■终末期胆病
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“终末期胆病”常继发于良性胆道疾病，如弥漫性肝内胆管结石、胆管狭窄、原发性硬化性胆管炎等。黄志强院士告诉与会者，以往对终末期胆病多考虑手术治疗，因为医生和患者都别无选择，但结果往往事与愿违。如今，在肝移植时代，肝移植术是解决终末期胆病的最有效手段，但是胆道并发症又成为肝移植术的致命弱点。肝移植术后有35%～50%发生胆道并发症，如吻合口狭窄、胆瘘等，这多与胆管血供不良和肝动脉栓塞有关的缺血性损伤，当前对胆管血供的深入研究成为热点之一。外科医生应该认识到防止胆道疾病走向终末期，和在终末期胆道病常规手术的作用与限度，使胆道疾病治疗结果得到改善。
另外，关于胆管上皮对创伤的反应、免疫学特性等仍知之甚少，因此，对胆管系统的综合研究，应当提高到把胆道作为一个“器官”的高度，“胆道病学”的深入研究该在本世纪的胆道外科中占有重要位置。
■三管齐下的现代胆道外科
“三管齐下”是黄志强院士对现代胆道外科技术发展趋势的总结。他说，在当前微创外科和外科微创化的迅猛浪潮下，外剖质跻逊堑ǖ兰膊≈瘟频奈┮谎?br>择，必须把外科手术和各种微创技术联合起来应用，根据具体的情况，选择对患者最有利的治疗方式，现代胆道外科医生必须具备内镜、腹腔镜、手术“三管齐下”、优势互补的全面本领。
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肝癌辅助治疗与降期治疗
中国科学院院士、香港中文大学威尔斯亲王医院刘允怡教授是我国香港地区肝胆外科的开拓者之一，他在国际上首先提出以“肝段为本”的肝切除方法、统一了国际上在肝脏解剖和肝切除手术的规划名称，率先应用钇90微粒为晚期肝癌治疗，并在国际上率先提出了原发性肝癌降期治疗的观点，为晚期肝癌患者带来了生的希望。在本次会议中，他论述了术前、术后辅助治疗与降期治疗在肝癌治疗中的作用。
■术前、术后辅助治疗效果不能确定
肝癌的术前辅助治疗主要针对的是肝癌可被切除和经部分肝切除后肝癌可被治愈的患者，其目的是减少患者肝癌的复发和改善患者的长远存活率。从理论上来讲，术前辅助治疗一方面可以使肝癌缩小，并减少肝癌的血供，使非肿瘤肝实质增生，从而使肿瘤切除手术变得较容易和较安全；另一方面可以消灭微小癌灶，在肝癌手术中降低癌细胞扩散，并使切缘距离得到改善，从而降低肝癌的复发。
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然而，上述理论上的优势并没有得到临床上的实际支持。从目前的研究结果来看，接受了术前辅助治疗的肝癌患者与没有接受术前辅助治疗的肝癌患者在无瘤存活期和总存活期上几乎没有差别，甚至有研究发现前者在无瘤存活期上比后者更差。另外，术前辅助治疗延迟了部分肝切除手术的时机，使得可切除肝癌有可能变为不可切除，还可能增加患者术后发生肝衰的机会。
肝癌的术后辅助治疗包括全身曰啤⑷硇曰?肝动脉化疗、化疗免疫治疗、经肝动脉化疗栓塞、免疫治疗、经肝动脉内放射栓塞等。刘允怡院士综合许多相关研究结果发现，前3种治疗在无瘤存活期和总存活期上与未接受治疗的患者无差别；经肝动脉化疗栓塞的无瘤存活期在有的研究中结果更差，但在另外一些研究中却有改善；免疫治疗在无瘤存活期上有改善，但在总存活期上无差别；经肝动脉内放射栓塞则在无瘤存活期和总存活期上均有改善。
此外，一些研究认为，肝癌的术前辅助治疗+术后辅助治疗不能改善肝癌患者的总存活期，但也有一些研究认为这种治疗方法可以改善肝癌患者的总存活期。
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刘允怡院士总结上述研究认为，目前没有证据支持肝癌的术前辅助治疗，但有些证据支持肝癌的术后辅助治疗或术前+术后辅助治疗；要更清楚地认识辅助治疗对肝癌的作用，还有待于今后更深入的研究。
■降期治疗为患者带来希望
一直以来,晚期肝癌的治愈机会十分渺茫，同时，局部治疗或肝移植也不适合晚期肝癌患者。以往只可用姑息性的治疗方法来减轻这些患者的痛苦，延长其生命。
肝癌的降期处理理论就是通过局部、全身或综合治疗，把不能切除的肝癌降期到较早期的肝癌，使得降期前不可切除的肝癌变为可以切除，这就为晚期肝癌患者带来了生的希望。作为这一理论的创建者，刘允怡院士介绍，降期治疗包括综合化疗、外放射治疗、碘131抗铁蛋白内放射治疗等7种方法，而他所在的医院主要采用两种方法：第一种方法是全身性化疗免疫治疗(PI鄄AF)，即顺铂(20毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1～4日)、干扰素琢(5MU/每平方米体表面积)皮下注射(1～4日)、阿霉素(40毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1日)?FU(400毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1～4日)，每3个星期为一个治疗循环，一共6个治疗循环，均在门诊治疗；另一个方法是采用钇90微球治疗，主要针对的是PIAF治疗反应不理想的患者。
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在目前已知的1794名接受肝癌降期治疗的患者中，有277人在获得肝癌降期后接受了肝切除手术，而且这些患者术后5年存活率达到了48%～57%，这与早期可切除肝癌的手术效果基本相同。令人遗憾的是目前在降期治疗前还不能知道究竟哪些患者对这种治疗有较好的反应。
刘允怡院士强调，在肝癌的降期治疗中，要利用影像技术不断评估患者肿瘤对治疗的反应，并反复评估患者肿瘤的可切除性。肝癌降期后，肝切除是必须采取的手段，原因是在显微镜下，降期后肝癌完全坏死的患者仅为0%～50%，而未完全坏死的癌细胞会再生长；在肝癌再增大或转移前，只有一段很短的时间通过肝切除来治疗肝癌。
谈到今后这一工作的重点，刘允怡院士认为是要研究出一些更好的肝癌降期治疗方法，以使更多的晚期肝癌患者获益。
促进免疫耐受提高受体存活率
多年以前，“器官移植之父”Thoma E.Starzl教授开创性地将环孢霉素A和他克莫斯应用于肝移植当中，使得肝移植技术突破了免疫排斥的瓶颈。在本次会议的报告中，Starzl教授的研究告诉人们，如何让接受器官移植的患者以最小剂量的免疫抑制剂诱导和维持免疫耐受，使受体获得长期生存。
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Starzl教授指出，以前，接受器官移植的患者一定要使用大剂量的免疫抑制剂，以防止发生排斥反应。但是，由此引发的慢性免疫抑制效应(如感染、肿瘤)以及药物本身对肾、胰腺、肝、小肠及骨髓等产生的毒性作用，是接受器官移植者死亡的主要原因。那么，有没有可能让患者少用甚至不用免疫抑制剂呢？
有一个现象引起了人们的关注——接受肝移植后那达到正常预期生存期者，均是未用药物而对移植器官耐受者。通过对这一现象进行深入研究人们发现，肝移植后供肝中的淋巴细胞(导致免疫排斥的重要细胞)会游走迁移到受体体内，人们称其为过路白细胞。过路白细胞在一定条件下，会和受体原先的白细胞形成嵌合体，而这种嵌合体可以让受体和供体同时接受。换句话说，嵌合体的形成在一定程度上可以诱导免疫耐受，避免器官排斥反应。而同种异体移植物接纳过程中的关键事件是细胞迁移和重新定位。
Starzl教授说，两个机理可以解释为什么同种移植物能避免排斥反应。一个机理是免疫不应答，即免疫系统不能识别未能到达宿主淋巴样器官供体的白细胞；另一个机理是到达淋巴器官部位的细胞诱发T细胞的耗竭。目前的研究已证明，白细胞嵌合体(即便是微嵌合体)对于细胞耗竭和免疫耐受极为重要。
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到达宿主淋巴器官的游走供体抗原(即供体白细胞)的数量与淋巴样器官诱发产生的供体特异性细胞毒T细胞数量之间的平衡，决定移植器官的结局。不管是借助还是不借助免疫抑制剂的维护，移植器官的长期生存，都意味着存在一定程度的供体白细胞嵌合体的免疫耐受。移植物的长期存活需要游动的供体抗原控制供体反应性CTL(细胞毒性T细胞)。如果供体白细胞数量少(微嵌合体)，CTL的作用则占优势。当然，每日应用免疫抑制剂能恢复和维持上述有利的平衡。
最新的研究也发现，器官移植后即便在患者的骨髓中只能找到很少量的嵌合体，对于免疫耐受也能起到很重要的作用。在器官移植中还有个很特殊的现象，即相对于其他器官的移植，肝脏移植发生的免疫排斥反应最少，因此有人称肝脏是“免疫特惠器官”。之所以会发生这种现象，主要是因为肝脏是目前被移植的器官中最大的实质器官，因此其移植后过路白细胞也最多，最终形成的嵌合体也最多。在肝肾联合移植手术中，人们也发现，由于同时有肝脏移植，即便是原来很容易发生免疫排斥反应的肾脏也变得“乖巧”了许多。
Starzl教授介绍，基于上述研究，2001年他与同事提出，器官移植后全身性大量应用免疫抑制剂减少了克隆细胞耗竭的机会，而细胞耗竭与移植物过路白细胞最大量游走相一致，为了避免这种不利影响，应采用两种处理原则：器官移植前耗竭受体淋巴细胞；器官移植后应用最小量的免疫抑制剂。2005年，Starzl教授等将这一方案应用于活体肝移植或肾脏移植，最终使8例患者早期少用或停用了免疫抑制剂他克莫司，提示相当数量的HLA错配的肝脏(也许是肾脏)移植受体不用药物获得免疫耐受是可以实现的。
文/靖九江, 百拇医药
本次大会群星荟萃：“世界肝脏移植之父”、美国匹兹堡大学医学中心Tho-mas E.Starzl研究所名誉所长Thomas E.Starzl教授和十多名来自美国、德国、澳大利亚、日本的知名专家与我国外科学奠基人之一的裘法祖院士、我国“胆道外科之父”黄志强院士、国际著名肝癌专家汤钊猷院士、卫生部黄洁夫副部长、香港中文大学威尔斯亲王医院外科系教授刘允怡院士、浙江大学医学院附属第一医院院长郑树森院士以及我国台湾地区长庚医院的著名专家等应邀出席了本次大会。
本次会议围绕着“肝移植时代东西方肝胆疾病策略的演变”这一主题，共举办了50人次的专家专题演讲。
Thomas E.Starzl教授在免疫耐受研究中所取得的世界领先水平的成果，改变了移植免疫的传统模式。他在本次论坛中所作的“移植器官的免疫耐受”报告中，向与会者传递了“器官移植物的延时存留，意味着受体取得了某种程度的白细胞嵌合依赖性供体特异性耐受，耐受程度可以通过对免疫抑制措施的需求来推测”以及“共存的供体和受者白细胞，一方对另一方作出反应，相互引起克隆耗竭，随后造成克隆剔除”等理念。
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郑树森院士介绍，有研究表明，组织学分级是肝移植术后肝癌复发的独立预测指标。因此，通过移植前活检排除分化不良的肿瘤患者，不仅可将移植后肿瘤复发率降低10%，还可以扩大肝癌肝移植的人群以及确定虽不符合Milan标准和UCSF标准(均为国际上常用的肝癌肝移植适应证标准)，但实际上可行肝移植的患者。
在分析肝胆外科存在的问题和发展前景时黄志强院士指出，出血与止血仍然是肝脏外科的永恒主题；肝脏储备功能检测的问题始终困扰着肝脏外科学家；器官移植工程成为21世纪努力的目标；研究发现，胆管细胞已不再是肝内事件的“旁观者”，实际上它积极参与各类肝胆疾病的发生与发展。
针对目前国际上一些人对我国移植器官的来源表示质疑，卫生部副部长黄洁夫在报告中强调，我国政府历来禁止****行为，并制定了相关的法律、法规等，一旦发现这样的违法行为都会依法处理。在我国，移植器官不论是来自因病死亡者还是来自被执行死刑的犯人，按规定一律要经过其本人或家人的同意。黄洁夫副部长指出：“我国是一个负责任的大国，因此对于这个问题我们不能回避，而是应该明确地向国际社会阐述我国政府的上述立场和政策，以获得国际社会的理解和支持。”黄洁夫副部长也没有回避我国器官移植工作中存在的问题，其中他特别指出了脑死亡立法的滞后和器官移植开展过滥的问题。黄洁夫副部长透露，这些问题正在逐步得到解决——有关脑死亡的法律有望在不远的时间内出台，而今年9月份卫生部将组织专家对申请开展器官移植的医院进行技术准入的审核。
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本次论坛还收到近600篇肝胆疾病的基础和临床研究论文。上述精彩的专题讲座以及会议交流论文，引起了800多名与会学者的强烈反响，许多年轻学者抓住这次难得的机会纷纷向世界顶尖专家请教。与会者认为，本次会议将对我国肝胆外科的发展起到重要的推动作用。
从生物学角度看肝癌应予强调
“随着分子生物学和系统生物学的发展，我们有必要强调从生物学角度去看肝癌。这是因为，癌症研究的革命性发现可被归纳为一句话：癌症基本上是一种遗传性疾病。不从生物学角度去看待肝癌，难以抓住肝癌的本质并难以对其采取对策。”中国工程院汤钊猷院士作为本次会议的第一位报告者，着重从生物学角度对肝癌的侵袭、转移和诊治等进行了分析。他认为，癌症的发生、发展，源于细胞遗传特性的谋洌由镅Ы嵌瓤锤伟┑牧俅惨庖逶谟谟兄诟伟┑恼锒显?br>测、治疗选择和制定干预策略。
■肝癌的侵袭转移
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汤钊猷院士介绍，我国肝癌发病率居世界第一位，而在癌症死因中，肝癌在我国占第二位，在全球占第三位。目前，肝癌由不治之症变为部分可治之症，主要归因于小肝癌的切除——复旦大学肝癌研究所研究发现，半数以上长期生存的肝癌患者是接受过小肝癌切除手术者。但由于癌转移、复发的生物学特性，小肝癌切除的5年生存率近期已不再明显提高，原发性肝癌以人群为基础的5年生存率仍较低。
癌症的发生、发展，源于细胞遗传特性的改变。肿瘤的生物学研究涉及到肿瘤的起源、肿瘤本身、微环境、肿瘤血管、机体免疫等各个方面。
癌侵袭、转移潜能的来源有两种可能：在癌进展过程中通过克隆筛选逐步加强和来源于原发癌。另外，微环境也可改变癌细胞侵袭、转移的潜能。肝癌的生物学特性是侵袭、转移，而肝癌侵袭、转移的特性是机体、微环境、癌三者互动的结果。肝癌转移相关基因的改变，可能发生在原发瘤阶段，且小肝癌与大肝癌无明显差别。
肝癌侵袭转移的相关分子可以从癌细胞、微环境(含癌周肝)以及肿瘤血管内皮中寻找到。例如，人们在癌细胞中寻找侵袭、转移相关分子时发现8p基因缺失与肝癌转移有关，HTPAP(位于8p)肝癌转移抑制基因的表达与转移潜能呈负相关，而CK19仅出现在高转移细胞系；从微环境寻找侵袭、转移相关分子时发现肺提取物-H5能促进肺转移潜能细胞侵袭，淋巴结粗提物可促进淋巴结转移潜能细胞侵袭；从癌周肝寻找转移相关分子时发现癌周肝免疫相关标记(含17基因)也可预测肝癌转移；从肿瘤血管内皮找侵袭转移相关分子发现肝癌血管内皮细胞PDGFRa高表达与转移潜能相关。
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近年来人们开始重视基质在肿瘤转移中的作用。通过研究人们发现，基质MMP9可调控肿瘤血管。
■肝癌的诊治
汤钊猷院士指出，21世纪，生物学是影响癌症诊治的关键因素。
在肿瘤的预防上，人们认识到提高机体免疫能力是防癌和治癌的重要方面，例如，细胞免疫反应的下降(由遗传调控)是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素；在疾病诊断上：人们从以前注重肿瘤的“是否”，到现在同时注重肿瘤的“好坏”，并增加了分子水平的诊断、分型指标(例如用基因表达谱进行肝癌的分子分型)和预后指标——用肿瘤生物学特性取代肿瘤大小，采用含153基因的预测模型、血浆骨桥蛋白水平等分子生物学的手段进行评估；在治疗选择上，现在强调按照肿瘤生物学特性进行选择；在治疗方案上，以前强调的是消灭肿瘤，现在同时强调保存机体。微创之所以成为当前外科治疗的趋势，就是因为微创的核心是既可以消灭肿瘤，又可以最大限度地保存机体。
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在谈到肝癌生物学研究的热点和今后的发展时，汤钊猷院士分析：生物学研究发现，炎症与癌症有很多共性，炎症是癌微环境中的重要角色，是癌变不可缺少的因素，是癌进展的重要组成部分。这些发现提示，人们有可能利用抗炎治疗来抑制癌的发生和发展。
今后，生物治疗在干预癌侵袭、转移方面将起到关键作用。在已有的研究文献中，有苗头的预防肝癌复发的方法主要表现在生物治疗方面，如甲醛固定自体瘤苗、树突状细胞负载肿瘤细胞裂解物瘤苗，而针对癌侵袭性的单克隆抗体是抗血管生成生物治疗的重要成员。在不能切除肝癌的保守治疗中，干扰素治疗值得重视。目前人们研究的热点是从生物学角度，寻找抗肿瘤侵袭、转移的新药、新途径。
肝移植在肝癌治疗中的地位已得到肯定。与肿瘤切除或局部治疗相比，其总生存率略高，无瘤生存率明显高。然而，从生物学角度来看，肝移植手术创伤大、需全身免疫抑制；从我国国情来看还存在供肝来源、脑死亡立法、活体供肝、高耗费、HBV/HCV复发等瓶颈问题。因此，我国的相关科研人员应该从生物学角度，寻找具有我国特色的肝移植之路。
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“从生物学角度看肝癌，将为肝癌的研究和诊治提供一个新视野!”这是汤钊猷院士为本期报告所作的总结。
胆道疾病外科治疗新认识
胆道疾病在我国广大地区仍然是一种常见病、多发病，由于其常见而高发的严重并发症，该病仍然是外科治疗中的挑战性难题。在本次论坛上，为我国胆道疾病的防治作出了开拓性贡献的著名外科学家和肝胆外科专家黄志强院士，详细阐述了胆道疾病外科治疗的新观点和新认识。
■肝内胆管结石
早在上个世纪50年代就在国际上率先报道并论述了肝胆管结石病的黄志强院士，仍在关注我国肝胆管结石治疗在新时代的演变。他说，自l958年临床应用肝叶切除术治疗肝内胆管结石后，数十年来此方法的积极意义已得到确认：其总有效率达到9l.7%；当前，约有50%的肝内胆管结石病例使用不同范围的肝切除术。近年来，临床应用选择性规则性肝段切除术，使治疗效果得到更好的改善。在治疗肝内胆管结石时，以肝切除去除病灶，随后辅以内镜治疗，可以得到最好的效果。晚期复杂的肝内胆管结石病可以导致“终末期胆病”和肝功能衰竭，在合适的条件下，目前可以通过肝移植手段进行解决。
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■肝门部胆管癌
肝门部胆管癌占胆管癌的58%～75%，一直被认为是难以医治的疾病。在论述肝门部胆管癌的外科治疗时，黄志强院士指出，20世纪90年代曾兴起对肝门部胆管癌扩大根治性切除术，使手术切除率提高至50%或更高，手术死亡率降至5%以下，手术亦得到进一步定型化。然而，人们经过10多年实践得出的结论是：通常的肝门部胆管癌手术能达到根治性切除、切缘不留下癌细胞者尚属少数，患者5年生存率低。所以，直至20世纪末，只有极少数的早期肝门部胆管癌患者能够被治愈，对于大多数该病患者来说，手术只能达到较少并发症、较低死亡率、延长生存时间和提高生活质量的目的。黄志强院士认为，肝门部胆管癌的治疗仍需艰苦的探索，无残留癌组织、无淋巴结转移是肝门部胆管癌切除手术后长期生存的主要因素。当前要提高肝门胆管癌切除后的长期生存率，就要充分利用当今新技术的发展，例如门静脉栓塞技术、微创技术、肝移植技术以期能增加切除率和手术的彻底性。
■终末期胆病
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“终末期胆病”常继发于良性胆道疾病，如弥漫性肝内胆管结石、胆管狭窄、原发性硬化性胆管炎等。黄志强院士告诉与会者，以往对终末期胆病多考虑手术治疗，因为医生和患者都别无选择，但结果往往事与愿违。如今，在肝移植时代，肝移植术是解决终末期胆病的最有效手段，但是胆道并发症又成为肝移植术的致命弱点。肝移植术后有35%～50%发生胆道并发症，如吻合口狭窄、胆瘘等，这多与胆管血供不良和肝动脉栓塞有关的缺血性损伤，当前对胆管血供的深入研究成为热点之一。外科医生应该认识到防止胆道疾病走向终末期，和在终末期胆道病常规手术的作用与限度，使胆道疾病治疗结果得到改善。
另外，关于胆管上皮对创伤的反应、免疫学特性等仍知之甚少，因此，对胆管系统的综合研究，应当提高到把胆道作为一个“器官”的高度，“胆道病学”的深入研究该在本世纪的胆道外科中占有重要位置。
■三管齐下的现代胆道外科
“三管齐下”是黄志强院士对现代胆道外科技术发展趋势的总结。他说，在当前微创外科和外科微创化的迅猛浪潮下，外剖质跻逊堑ǖ兰膊≈瘟频奈┮谎?br>择，必须把外科手术和各种微创技术联合起来应用，根据具体的情况，选择对患者最有利的治疗方式，现代胆道外科医生必须具备内镜、腹腔镜、手术“三管齐下”、优势互补的全面本领。
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肝癌辅助治疗与降期治疗
中国科学院院士、香港中文大学威尔斯亲王医院刘允怡教授是我国香港地区肝胆外科的开拓者之一，他在国际上首先提出以“肝段为本”的肝切除方法、统一了国际上在肝脏解剖和肝切除手术的规划名称，率先应用钇90微粒为晚期肝癌治疗，并在国际上率先提出了原发性肝癌降期治疗的观点，为晚期肝癌患者带来了生的希望。在本次会议中，他论述了术前、术后辅助治疗与降期治疗在肝癌治疗中的作用。
■术前、术后辅助治疗效果不能确定
肝癌的术前辅助治疗主要针对的是肝癌可被切除和经部分肝切除后肝癌可被治愈的患者，其目的是减少患者肝癌的复发和改善患者的长远存活率。从理论上来讲，术前辅助治疗一方面可以使肝癌缩小，并减少肝癌的血供，使非肿瘤肝实质增生，从而使肿瘤切除手术变得较容易和较安全；另一方面可以消灭微小癌灶，在肝癌手术中降低癌细胞扩散，并使切缘距离得到改善，从而降低肝癌的复发。
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然而，上述理论上的优势并没有得到临床上的实际支持。从目前的研究结果来看，接受了术前辅助治疗的肝癌患者与没有接受术前辅助治疗的肝癌患者在无瘤存活期和总存活期上几乎没有差别，甚至有研究发现前者在无瘤存活期上比后者更差。另外，术前辅助治疗延迟了部分肝切除手术的时机，使得可切除肝癌有可能变为不可切除，还可能增加患者术后发生肝衰的机会。
肝癌的术后辅助治疗包括全身曰啤⑷硇曰?肝动脉化疗、化疗免疫治疗、经肝动脉化疗栓塞、免疫治疗、经肝动脉内放射栓塞等。刘允怡院士综合许多相关研究结果发现，前3种治疗在无瘤存活期和总存活期上与未接受治疗的患者无差别；经肝动脉化疗栓塞的无瘤存活期在有的研究中结果更差，但在另外一些研究中却有改善；免疫治疗在无瘤存活期上有改善，但在总存活期上无差别；经肝动脉内放射栓塞则在无瘤存活期和总存活期上均有改善。
此外，一些研究认为，肝癌的术前辅助治疗+术后辅助治疗不能改善肝癌患者的总存活期，但也有一些研究认为这种治疗方法可以改善肝癌患者的总存活期。
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刘允怡院士总结上述研究认为，目前没有证据支持肝癌的术前辅助治疗，但有些证据支持肝癌的术后辅助治疗或术前+术后辅助治疗；要更清楚地认识辅助治疗对肝癌的作用，还有待于今后更深入的研究。
■降期治疗为患者带来希望
一直以来,晚期肝癌的治愈机会十分渺茫，同时，局部治疗或肝移植也不适合晚期肝癌患者。以往只可用姑息性的治疗方法来减轻这些患者的痛苦，延长其生命。
肝癌的降期处理理论就是通过局部、全身或综合治疗，把不能切除的肝癌降期到较早期的肝癌，使得降期前不可切除的肝癌变为可以切除，这就为晚期肝癌患者带来了生的希望。作为这一理论的创建者，刘允怡院士介绍，降期治疗包括综合化疗、外放射治疗、碘131抗铁蛋白内放射治疗等7种方法，而他所在的医院主要采用两种方法：第一种方法是全身性化疗免疫治疗(PI鄄AF)，即顺铂(20毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1～4日)、干扰素琢(5MU/每平方米体表面积)皮下注射(1～4日)、阿霉素(40毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1日)?FU(400毫克/每平方米体表面积)静脉注射(1～4日)，每3个星期为一个治疗循环，一共6个治疗循环，均在门诊治疗；另一个方法是采用钇90微球治疗，主要针对的是PIAF治疗反应不理想的患者。
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在目前已知的1794名接受肝癌降期治疗的患者中，有277人在获得肝癌降期后接受了肝切除手术，而且这些患者术后5年存活率达到了48%～57%，这与早期可切除肝癌的手术效果基本相同。令人遗憾的是目前在降期治疗前还不能知道究竟哪些患者对这种治疗有较好的反应。
刘允怡院士强调，在肝癌的降期治疗中，要利用影像技术不断评估患者肿瘤对治疗的反应，并反复评估患者肿瘤的可切除性。肝癌降期后，肝切除是必须采取的手段，原因是在显微镜下，降期后肝癌完全坏死的患者仅为0%～50%，而未完全坏死的癌细胞会再生长；在肝癌再增大或转移前，只有一段很短的时间通过肝切除来治疗肝癌。
谈到今后这一工作的重点，刘允怡院士认为是要研究出一些更好的肝癌降期治疗方法，以使更多的晚期肝癌患者获益。
促进免疫耐受提高受体存活率
多年以前，“器官移植之父”Thoma E.Starzl教授开创性地将环孢霉素A和他克莫斯应用于肝移植当中，使得肝移植技术突破了免疫排斥的瓶颈。在本次会议的报告中，Starzl教授的研究告诉人们，如何让接受器官移植的患者以最小剂量的免疫抑制剂诱导和维持免疫耐受，使受体获得长期生存。
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Starzl教授指出，以前，接受器官移植的患者一定要使用大剂量的免疫抑制剂，以防止发生排斥反应。但是，由此引发的慢性免疫抑制效应(如感染、肿瘤)以及药物本身对肾、胰腺、肝、小肠及骨髓等产生的毒性作用，是接受器官移植者死亡的主要原因。那么，有没有可能让患者少用甚至不用免疫抑制剂呢？
有一个现象引起了人们的关注——接受肝移植后那达到正常预期生存期者，均是未用药物而对移植器官耐受者。通过对这一现象进行深入研究人们发现，肝移植后供肝中的淋巴细胞(导致免疫排斥的重要细胞)会游走迁移到受体体内，人们称其为过路白细胞。过路白细胞在一定条件下，会和受体原先的白细胞形成嵌合体，而这种嵌合体可以让受体和供体同时接受。换句话说，嵌合体的形成在一定程度上可以诱导免疫耐受，避免器官排斥反应。而同种异体移植物接纳过程中的关键事件是细胞迁移和重新定位。
Starzl教授说，两个机理可以解释为什么同种移植物能避免排斥反应。一个机理是免疫不应答，即免疫系统不能识别未能到达宿主淋巴样器官供体的白细胞；另一个机理是到达淋巴器官部位的细胞诱发T细胞的耗竭。目前的研究已证明，白细胞嵌合体(即便是微嵌合体)对于细胞耗竭和免疫耐受极为重要。
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到达宿主淋巴器官的游走供体抗原(即供体白细胞)的数量与淋巴样器官诱发产生的供体特异性细胞毒T细胞数量之间的平衡，决定移植器官的结局。不管是借助还是不借助免疫抑制剂的维护，移植器官的长期生存，都意味着存在一定程度的供体白细胞嵌合体的免疫耐受。移植物的长期存活需要游动的供体抗原控制供体反应性CTL(细胞毒性T细胞)。如果供体白细胞数量少(微嵌合体)，CTL的作用则占优势。当然，每日应用免疫抑制剂能恢复和维持上述有利的平衡。
最新的研究也发现，器官移植后即便在患者的骨髓中只能找到很少量的嵌合体，对于免疫耐受也能起到很重要的作用。在器官移植中还有个很特殊的现象，即相对于其他器官的移植，肝脏移植发生的免疫排斥反应最少，因此有人称肝脏是“免疫特惠器官”。之所以会发生这种现象，主要是因为肝脏是目前被移植的器官中最大的实质器官，因此其移植后过路白细胞也最多，最终形成的嵌合体也最多。在肝肾联合移植手术中，人们也发现，由于同时有肝脏移植，即便是原来很容易发生免疫排斥反应的肾脏也变得“乖巧”了许多。
Starzl教授介绍，基于上述研究，2001年他与同事提出，器官移植后全身性大量应用免疫抑制剂减少了克隆细胞耗竭的机会，而细胞耗竭与移植物过路白细胞最大量游走相一致，为了避免这种不利影响，应采用两种处理原则：器官移植前耗竭受体淋巴细胞；器官移植后应用最小量的免疫抑制剂。2005年，Starzl教授等将这一方案应用于活体肝移植或肾脏移植，最终使8例患者早期少用或停用了免疫抑制剂他克莫司，提示相当数量的HLA错配的肝脏(也许是肾脏)移植受体不用药物获得免疫耐受是可以实现的。
文/靖九江, 百拇医药