基质金属蛋白酶基因多态性在食管癌中的研究进展
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邓学杰 , 马洪升
食管癌;基质金属蛋白酶;基因多态性,邓学杰,马洪升,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,2MMP7基因多态性,3MMP
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邓学杰, 马洪升, 四川大学华西医院消化内科 四川省成都市 610041
通讯作者: 邓学杰, 610041, 四川省成都市, 四川大学华西医院消化内科. dengxuejie124@tom.com
电话: 028-85439860
收稿日期: 2006-06-06 接受日期: 2006-07-18
摘要基质金属蛋白酶(MMPs)是一族结构与功能上相关的蛋白水解酶类, 不仅可以介导肿瘤细胞对宿主细胞外基质的降解, 还控制肿瘤新生血管的生成, 影响细胞黏附分子的功能及调控肿瘤细胞的生长. 大量研究已发现, MMPs与食管癌的发生发展有密切关系. 基因多态性是指由遗传因素造成的个体差异, 其本质是各种原因引起染色体中核苷酸排序变化, 即产生的DNA片段和DNA序列在个体内的差异, 终生保持不变. 近年来研究表明, MMPs基因一些多态性位点可能影响其表达及功能, 且与疾病的发生、发展有关. 我们就近年来对MMPs基因多态性在食管癌中的研究进展作一综述.
关键词:食管癌; 基质金属蛋白酶; 基因多态性
邓学杰, 马洪升. 基质金属蛋白酶基因多态性在食管癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(24):2436-2439
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0 引言
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤, 尽管现在的诊断及治疗水平有很大的提高, 但食管癌因其早期淋巴结及血行的转移使其临床进展迅速并且预后很差. 肿瘤的分级分期、DNA的倍性、p53基因以及淋巴结和血行转移对食管癌患者的生存率有着重要的影响. 大量的研究表明, 癌细胞浸润转移能力与其诱导产生的蛋白酶降解细胞外基质、基底膜的能力密切相关. 基质金属蛋白酶(MMPs)是一族结构与功能上相关的内肽水解酶类, 属于Metzincin超家族, 迄今为止, 人体已有22种MMPs被发现. 目前研究认为, MMPs不但介导肿瘤细胞对宿主细胞外基质的降解, 还控制肿瘤新生血管的生成, 影响细胞黏附分子的功能及调控肿瘤细胞的生长等[1]. 而肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移所必须的, 被认为是很重要的预后因素[2-3]. MMPs是在肿瘤的浸润和转移中起着重要作用的一组蛋白酶[4]. MMPs根据底物作用不同, 可以分为5类: (1)间质胶原酶类: 包括MMP1, MMP8等, 其作用底物主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原. (2)明胶酶类: 包括MMP2, MMP9, 其作用底物是Ⅳ型胶原. (3)基质溶解素类: 包括MMP3, MMP7等, 其作用底物是层黏蛋白, 纤维蛋白和蛋白多糖核心蛋白. (4)模型MMPs类: 如MMP14, MMP15等, 其作用底物是明胶酶A前体. (5)其他: 如MMP19, MMP20等, 其作用底物尚不清[5]. 至少有3种调节机制可能影响MMPs的活化, 包括: 转录调节、潜在MMP的活化及金属蛋白酶的组织抑制因子, 其中最重要的可能是基因转录调节, 因为大多数MMP基因仅在有活跃的生理组织或病理组织重构时表达. 因此, MMP在转录水平的表达调控中显得至关重要. 基因多态性是指由遗传因素造成的个体差异, 其本质是各种原因引起染色体中核苷酸排序变化, 即产生的DNA片段和DNA序列在个体内的差异, 终生保持不变. 越来越多的证据表明, MMP基因启动子序列的自然突变可以导致个体中不同的MMP表达, 这些基因多态性被证明与一些疾病发生的易感性有关, 包括心血管疾病、类风湿关节炎、多发性硬化及肿瘤[6-9]等.
1 MMP2基因多态性
Ⅳ型胶原是细胞外基质和基底膜的主要结构蛋白, 明胶类MMP则是降解Ⅳ型胶原三螺旋结构的主要酶系, MMP2可以降解胰岛素样生长因子结合蛋白, 释放胰岛素样生长因子, 后者可以刺激细胞增殖和抑制凋亡. 大量研究表明, MMP2与恶性肿瘤的浸润转移有关, 在胃癌、大肠癌、膀胱癌[10-12]中表达均增加. 有文献报道, MMP2在多数食管癌组织中的表达显著增加, 并与淋巴结转移密切相关, MMP2过度表达可能是食管癌发生过程中肿瘤细胞获得侵袭能力的原因之一[13-14]. MMP2能在许多肿瘤细胞中表达, 其蛋白酶的产物不仅由肿瘤细胞产生, 也由正常的间质细胞产生[13-14], 这就预示着MMP2的过度表达可能是由于转录的改变, 而不是由于基因的扩增或者突变 ......
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