NTx和BSP预测肺癌骨转移及唑来膦酸疗效
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广州中山大学肿瘤防治中心内科张力教授报告,在非小细胞肺癌(NSCLC)病人中,骨代谢标志物N-端肽(NTx)可能是预测骨转移的最有用指标,骨唾液酸蛋白(BSP)表达增强可预测手术时骨转移的危险,骨特异性碱性磷酸酶(BALP)和NTx水平高者唑来膦酸治疗效果好。
NTx与骨转移
很多恶性肿瘤病人有骨转移,并发骨相关事件(SRE),包括疼痛、运动受限、病理性骨折、脊髓或神经根受压和高血钙。肺癌病人骨转移比例达35%,但低于乳腺癌(65%~75%)、恶性骨髓瘤(95%~100%)和前列腺癌(65%~75%)等。
对于发生骨转移的肺癌病人,生存期往往很短(10~12个月),显著低于伴骨转移的其他肿瘤病人(如乳腺癌3~4年)。虽然多项研究已经显示双膦酸盐对治疗骨转移有效,但肺癌骨转移病人能接受该治疗的时间窗很短。极早发现哪些病人最可能发生骨转移,最可能从双膦酸盐治疗中获益,从而避免过度治疗或治疗不足,已成为当前研究的一个重要课题。研究结果对NSCLC尤其有意义。
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最近一些研究显示,一些生物标志物是肿瘤骨转移的潜在预测/诊断/预后因素。这些因素包括细胞周期蛋白、血管生成因子(VEGF)、细胞外基质蛋白、骨代谢标志物和肿瘤表达的BSP。
日本学者Izumi在一项研究中通过测定100例Ⅳ期NSCLC病人尿中骨代谢标志物NTx后发现,有骨转移者的平均NTx/Cr水平(147.1 pmol/mmol)显著高于无骨转移者(47.2 pmol/mmol)(P=0.005)。韩国学者Chung也报告了相似结果。研究者认为,NTx可能是预测肺癌病人骨转移的最有用指标。另一项研究对2000多例肿瘤病人进行了汇总分析,结果显示肺癌骨转移病人都有骨代谢标志物的升高。
最近有三项大规模随机临床试验研究了骨转移病人在接受双膦酸盐治疗期间的骨代谢标志物变化及预后。结果显示,治疗后NTx下降者与仍然较高者相比,前者发生第一次SRE时间延迟,死亡、骨转移、SRE发生危险都显著降低。肺癌病人也如此,接受双膦酸盐治疗后NTx下降者值得继续治疗,而不下降者继续治疗的意义不大。
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2006年ASCO报告的一项研究,根据基线BALP(正常<146 IU/L和升高≥146 IU/L)及NTx水平(正常<64 nmol/mmol和升高≥64 nmol/mmol)进行分层,回顾性分析了高NTx肺癌病人接受双膦酸盐治疗的效果。结果显示,基线BALP和NTx高的肺癌病人,接受唑来膦酸治疗者在研究期间的死亡危险比接受安慰剂治疗者显著降低(图1)。这项分析首次证实了唑来膦酸可改善部分肺癌亚组病人(即骨代谢水平高者)的生存率。
BSP与骨转移
意大利学者Papotti在2006年ASCO上报告了一项对原发性NSCLC完全切除病人的回顾性病例对照研究,分析了哪种分子学标志物与骨转移进展相关。所有病人对性别、年龄、诊断、分级、pTN分期和使用的辅助治疗进行匹配,然后分为下列三组:A组为术后发生骨转移者(30例);B组为无任何转移者(30例);C组为有骨外转移者(26例)。切除的肿瘤组织采用免疫组化和半定量评分法评估系列蛋白的表达(组织蛋白酶K,BSP,VEGF,MMP-2,p53,RECK,TIMP-1,CD-117,Ki-67和TRAcP)。三个组中只有BSP被证实是独立预后因素(X2=5.56,P=0.01)。BSP总表达率为44%(86例中38例),但只有A组(骨转移者)的表达率较高(80%),而B组(无任何转移者)和C组(骨外转移者)不高(分别为20%和31%,P<0.001)。生存期分析显示,无任何转移者(B组)的生存期显著优于有骨转移者或骨外转移者(A组和C组)(图2)。BSP阳性病人的中位生存期显著劣于BSP阴性病人(25个月对39个月,P=0.02)。这些数据强烈表明,BSP表达增强可被用作NSCLC手术时骨转移危险的预测指标。
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另外,我们在中山大学肿瘤防治中心也进行了一项前瞻性研究。该研究是一项国际性研究的一部分,在日本、澳大利亚、中国、西班牙、美国共纳入570例病人,旨在了解原发性NSCLC病人肿瘤组织的BSP表达与骨转移发生的相关性和预测能力。所有病人都随访至少2年。我国的研究已经完成,共纳入了70例手术全切的原发性NSCLC病人(ⅠA~ⅢB)。结果证实,骨转移病人BSP表达较高。70例病人中有骨转移者11例,骨转移者的BSP表达率达90.9%(10/11)。BSP表达者的生存期短于BSP未表达者,但未达显著性。当前的数据只显示pN分期而非BSP表达是骨转移的独立预后因素(P=0.03),可能与我们骨转移病例数少、随访时间短有关,需要等到有全部结果后才可得出结论。
唑来膦酸治疗骨转移的临床研究
肿瘤病人使用双膦酸盐主要是治疗高钙血症和骨转移(减少SRE、改善QOL),保存骨矿物质,也可用来预防骨转移。现在已有使用双膦酸盐预防乳腺癌骨转移的研究报告,而预防肺癌骨转移的研究正在进行中。一项研究的设计是,无骨转移的ⅢA+ⅢB期NSCLC病人接受常规治疗后被随机分组,分别接受唑来膦酸4 mg每3~4周1次治疗或放疗,中间观察骨转移的证据,治疗组维持治疗至入组后24个月,对照组在发现骨转移证据后加用唑来膦酸4 mg每3~4周1次治疗至入组后24个月。另一项研究的设计是,无骨转移的Ⅱ+Ⅲa期NSCLC病人在手术切除肿瘤后检测BSP,只有BSP阳性的病人才被纳入研究,被随机分配接受唑来膦酸或安慰剂治疗。这2项研究都正在进行中。
总之,表达BSP的NSCLC病人可能有骨转移的高度危险,可能是采用骨代谢药物进行预防治疗的合适病人。, http://www.100md.com