营养因素对婴儿免疫系统的调节作用
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编者按 当前,现代营养学的发展受到人们的普遍关注,其中有关儿科临床营养的研究不仅涉及疾病的治疗和预防,同时也为儿童的正常生长发育起到了维护和促进的作用。为此,2006年8月12-13日,由中华医学会儿科学分会与雀巢营养科学院在北京、上海共同举办了“营养对婴儿免疫系统的调节作用”学术研讨会。来自全国29省、48座城市的200余位儿科专家莅临现场,中华医学会儿科学分会主任委员何晓琥教授及副主任委员杨锡强教授分别担任两地大会主席,雀巢大中华区婴儿营养业务单位总监Patrick Levieil先生致开幕词,芬兰图尔库大学儿科学教授Erika Isolauri在会上作了专题报告,复旦大学儿科医院黄瑛教授担任现场同声翻译。本版就Erika Isolauri教授的演讲内容报告如下。
一、营养与免疫调节
随着科学知识水平的提高,膳食在健康生活中的角色也发生了变化,其根本之处在于:遵循膳食推荐标准和根据不同年龄、生命阶段制定营养指南,为人们提供健康、平衡的膳食,并满足儿童代谢和生长发育的需求。
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营养干预的首要目的是预防与膳食直接相关的缺陷性疾病,其次是预防营养相关的慢性疾病。目前的热点是开发对健康有特殊促进作用的新型膳食,同时降低食物营养作用之外疾病的发生危险。我们应该重视早期营养与远期预后的相关性,并且进一步强调儿童营养的重要性。例如,在证实了肠道微生物是肠道黏膜屏障的重要组成部分后,开发出针对肠道感染性、过敏性和炎症性疾病的新治疗方法。
我们认为,母乳喂养是最好的婴儿喂养方式。母乳中含许多具有免疫保护作用的物质,如分泌型免疫球蛋白IgA等。此外,母乳还提供婴儿适当接触微生物的机会,即接触某些抗原,从某种程度上刺激婴儿的免疫系统。由于婴儿的肠道发育还不成熟,母乳中所含的很多有益菌,如双岐杆菌和乳酸杆菌等都可通过母乳进入婴儿体内,在婴儿肠道定植,形成以双歧杆菌为主的肠道菌群,从而激活、训练婴儿尚未成熟的免疫系统,特别是特异性免疫系统。
此外,芬兰的一项研究发现,过敏性疾病、哮喘等的发病率增加与分娩方式有关。阴道分娩的新生儿,出生后接触到的是母亲自身携带的细菌,但如果婴儿在医院经剖宫产出生,则不仅接触母体细菌,同时还可接触到医院内的诸多环境细菌。有研究结果显示,与剖宫产相比,顺产婴儿出生后3、10、30、60、180天时的肠道双岐杆菌定植率均较剖宫产婴儿高,第3、10天时有显著差异(P<0.001);而且顺产婴儿的细菌定植率早于剖宫产婴儿近1个月,这一点对新生儿今后的免疫系统发育有很大影响。
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二、益生菌及其相关研究
1998年,国际生命科学研究院(ILSI)将益生菌定义为:对人体健康有益的活的微生物食物成分。益生菌具有合成抗菌物质、竞争性抑制病原微生物、合成和分泌黏液素、增加巨噬细胞活性以及肠道体液免疫(IgA)等特殊作用。对因急性腹泻住院(感染轮状病毒)的病例进行6小时口服补液治疗后,恢复他们的进食,并将其分为服用乳酸杆菌组(发酵乳)和安慰剂组(酸奶),目的是观察益生菌对腹泻持续时间的影响,探讨益生菌对轮状病毒及恢复进食后牛奶抗原的免疫反应。经Elispot分析结果显示,两组入院第1天时的水样便次数相似,但从第2天起,乳酸杆菌组每天的水样便次数明显少于安慰剂组。从对机体体液免疫的影响来看,在发病的急性期,乳酸杆菌组较安慰剂组显示出免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG)水平的明显增高;到恢复期(治疗3周后),两组的免疫球蛋白水平已无显著差异,说明益生菌主要在发病早期对体液免疫系统有促进作用。此外,90%的乳酸杆菌组患儿在恢复期产生了抗轮状病毒的特殊抗体分泌细胞,而安慰剂组则仅有46%的患儿产生。
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一项在欧洲进行的对急性腹泻患儿口服补液盐(ORS)加乳酸杆菌的多中心研究表明,在因轮状病毒引起腹泻的患儿中(101例),ORS+乳酸杆菌组的腹泻持续时间平均为56.2小时,而ORS+安慰剂组平均时间为76.6小时,两组比较有显著差异(P<0.05);但在轮状病毒阴性患儿中(186例),两组的平均腹泻持续时间未显示出显著差异。
2001年,欧洲儿科胃肠肝病营养学会Szajewska等进行的荟萃分析表明,在补液的同时给予益生菌对治疗婴儿和儿童急性胃肠炎有非常重要的地位。2004年有文献报告,益生菌可降低腹泻严重程度。2006年,Szajewska在荟萃分析中推荐,对急性水样腹泻患儿,特别在疾病早期应使用特殊的益生菌;而且特殊益生菌对抗生素相关性腹泻有保护作用;其中的随机、对照研究表明,益生菌对健康儿童感染呼吸和消化系统疾病具有潜在的预防作用。
具体说来,特殊益生菌有以下作用:①在减少局部及全身炎症反应时可促进炎症细胞因子的产生;②可恢复肠道黏膜功能紊乱(肠道微生态遭破坏或通透性增加等);③提供肠道相关淋巴组织的成熟信号。动物实验表明,益生菌可通过Toll样受体(TLR)调节免疫系统功能。TLR是一种跨膜蛋白,在免疫防御过程中是重要的信息传递者。TLR识别共生菌的能力是维持肠道内环境稳定所必须的条件。在TLR介导的识别过程中,可调节产生组织保护因子,调控有细胞保护作用的热休克蛋白的表达,同时也是保护结肠损伤所必须的过程。此外,Dani等相继进行的研究结果表明,益生菌可预防早产儿的坏死性小肠结肠炎(NEC)。
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三、益生菌的肠道保护机制
肠道是如何识别哪些为共生菌,哪些又是致病菌的呢?当肠道内存在共生菌时,肠腔内核因子(NF)-κB与其活性抑制剂I-κB紧密相连,使NF-κB失活,从而抑制炎症反应基因;但当肠道内出现致病菌时,NF-κB与I-κB复合物被泛素化(ubiquination),而使两者发生解离,NF-κB被激活而启动炎症反应基因。肠道上皮细胞中的树突状细胞可通过TLR识别致病菌,信号传导致细胞内激活不同的T细胞, TH0细胞转化为TH1、TH2,TH1细胞过度表达可引起炎症性肠炎,而TH2细胞过度表达可引发过敏反应。但在益生菌作用下,TH0细胞可更多地转化为TH3细胞,从而促进转化生长因子-β(TGF-β)的产生,并产生抗炎作用。
四、益生菌与临床疾病
以炎性肠病(IBD)的发病机制为例,我们知道IBD与基因易感性、环境(微生物群)及宿主反应(免疫)密切相关。当炎症反应发生时,肠道组织受损,并通过免疫系统进行组织的愈合修复。然而,当益生菌不能很好发生作用时,愈合修复过程将不能成功进行,因而扩大了炎症反应,使病情加重。因此,我们认为益生菌可能对慢性病有益。此外,益生菌对过敏性疾病也可能有干预作用,但过敏性疾病的发病机制很复杂。
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一项观察益生菌治疗食物过敏的研究,在27例异位性湿疹及牛奶蛋白过敏的婴儿断乳时给予完全水解的乳清配方(EHF)+安慰剂,或EHF+乳酸杆菌治疗。结果显示,EHF+乳酸杆菌组(13例)治疗1个月后肿瘤坏死因子(TNF)-α明显下降至正常水平,而EHF+安慰剂组(14例)TNF-α则未降至正常水平。此外,加入乳酸杆菌组的症状改善程度较好,症状评分下降显著。
2000年的一项研究对27例母乳喂养期间发生异位性湿疹的婴儿接受益生菌治疗的疗效进行了观察。结果显示,与接受安慰剂的患儿组相比,接受双岐杆菌或乳酸杆菌治疗患儿的湿疹症状明显缓解。由此看出,对生后1个月或在接受母乳喂养期间的患儿补充益生菌有利于其症状的改善。从世界各地有关益生菌治疗异位性湿疹的研究结果来看,益生菌可降低肠道黏膜的通透性,并有利于患儿症状的改善。
一项评价有或无异位性湿疹儿童饮食和生长状况的研究,对有过敏性疾病或家族史的母亲,在妊娠的最后1个月开始补充益生菌,在孩子出生后继续给予婴儿益生菌6个月,观察这些儿童从出生到4岁时的生长、饮食摄入等情况,并分析这些因素与异位性湿疹的关系。结果显示,与给予安慰剂的儿童相比,2岁时益生菌组儿童的湿疹发病率下降一半;异位性湿疹儿童的平均身高低于无病儿童。原因可能是:患儿因为肠道黏膜功能受损而影响蛋白质吸收;因瘙痒影响睡眠和食欲下降等。患儿刚开始还仅对牛奶过敏,但逐渐可能发展为对许多常见食物过敏,因此如不及时阻断过敏的发生,将严重影响儿童的生长发育。
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五、益生菌的安全性
对上面研究进行跟踪随访至受试儿童7岁时,结果表明,孩子48个月时的身高或体重不受益生菌的影响;未见不良反应;不干扰肠道菌群的永久成分或菌群的数量及多样性;而且益生菌不会永久定植。因此,可以肯定地说,益生菌可安全使用。
有许多临床证据可证实益生菌对疾病的治疗作用,例如对急性胃肠炎、抗生素相关性腹泻、食物过敏与异位性湿疹、IBD、NEC等都有治疗作用。
六、小结
蛋白质、脂肪、维生素等也对人体的免疫调节起一定的作用。例如维生素E、C水平低可能与成人呼吸道疾病相关,但尚缺乏足够的临床证据证明。花生四烯酸(ARA)与二十二碳六烯酸(DHA)等多不饱和脂肪酸与炎症反应相关,前者可促进炎症作用,后者可抑制炎症的发生,但过多的脂肪摄入可能与某些慢性疾病相关,因此我们需要平衡利弊。
总之,我们不能仅靠补充一种营养素来达到有益健康、降低患病危险的目的,而应该将各种保护性营养素有机地结合起来,以一个整体、组合的形式帮助婴儿免疫系统的良好发育。, http://www.100md.com