缬更昔洛韦预防治疗CMV感染
巨细胞病毒(CMV)感染使实体器官移植后病人的死亡率增加。目前在美国有几种药物可用于CMV的治疗与预防:CMV免疫球蛋白、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿昔洛韦与口服和静脉更昔洛韦。缬更昔洛韦与更昔洛韦的作用机制相同,口服更昔洛韦预防CMV病的效果优于安慰剂,但其存在的问题有吸收差,仅有6%~7%能吸收入血;需要服药量大;容易产生耐药性和治疗效果差。由于上述原因,导致我们开发了新型药物——缬更昔洛韦。缬更昔洛韦在更昔洛韦的基础上结合了一个缬氨酸,因此易于与多肽结合,口服吸收比更昔洛韦好,口服缬更昔洛韦450 mg的生物利用度可达60%。
一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究,比较了缬更昔洛韦与口服更昔洛韦在预防供体CMV血清学阳性而受者血清学阴性(D+/R-)实体器官移植高危病人CMV感染的疗效与安全性。
364例病人在移植后10~100天,随机分组,分别接受缬更昔洛韦900 mg每日1次,或口服更昔洛韦1000 mg每日3次。
, 百拇医药
结果缬更昔洛韦和更昔洛韦两组病人发生CMV病的比例,6个月时分别为12.1%和15.2%,12个月时分别为17.2%和18.4%(图1)。在研究期间,CMV病毒血症的发生率缬更昔洛韦组显著低于更昔洛韦组(2.5%对10.4%,P=0.001)。缬更昔洛韦组CMV病和病毒血症的发病时间延迟。急性同种异体移植物排异反应,缬更昔洛韦组低于更昔洛韦组。缬更昔洛韦组除中性粒细胞减少稍多但无显著差异外,两组安全性相似。
上述研究显示,在预防用药100天后CMV病毒血症的危险仍旧高,其高峰时间在移植后第155天。停止用药后1年时CMV病的发病率达到17%~18%,那么延长用药时间是否能减少CMV发病率呢?
一项研究比较了延长口服更昔洛韦的预防效果,肾移植病人随机分为2组,一组用药12周,另一组延长用药时间至24周。结果显示,发生CMV病的病人24周组显著少于12周组。
预防用药需要多大的剂量?
, http://www.100md.com
药量需要根据肾功能进行调整,如果肌酐清除率(CrCL)下降,则给药剂量递减(表1)。
本人比较了口服3 g 更昔洛韦、450 mg和900 mg缬更昔洛韦的血药浓度,结果可以看出,口服450 mg和900 mg缬更昔洛韦后可以较快达到血药峰值,但是口服更昔洛韦的血药浓度最低。与用药关系最大的还是血药浓度曲线下面积(AUC)。
虽然在美国缬更昔洛韦的推荐剂量是900 mg,但还是有学者在尝试更小一些的剂量,其原因有以下几个方面:首先,缬更昔洛韦450 mg/d所达到的血药浓度与1000 mg更昔洛韦的血药浓度相似;第二从安全性考虑,减小缬更昔洛韦的剂量可以减少其白细胞降低的不良反应;第三减少费用。
对于上述减小缬更昔洛韦剂量的建议,尚存在一些问题,如试验的样本量小(372例),尚不足以得出肯定的结论。另外,在考虑小剂量的时候没有考虑到肾功能,根据肾功能调整剂量的数据不完整。PV16000研究表明,如果口服更昔洛韦1000 mg,AUC 可达到28μg·h/ml,缬更昔洛韦900 mg AUC为46.3μg·h/ml,如果缬更昔洛韦450 mg,则AUC为23 μg·h/ml,这样就低于或达不到口服更昔洛韦1000 mg的效果。有研究显示,缬更昔洛韦的AUC越高,CMV病毒血症的发生率就越低。
, 百拇医药
缬更昔洛韦合理AUC值应是多少?
从以上研究中可以看出,如果缬更昔洛韦40 mg·h/ml
小 结
◆缬更昔洛韦是预防CMV的有效药物,其疗效与口服更昔洛韦一致。
◆缬更昔洛韦很少产生或不产生耐药性。
◆缬更昔洛韦900 mg似乎是合适的预防用量。
◆需根据病人的肌酐清除率个体化调整药量。, 百拇医药
一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究,比较了缬更昔洛韦与口服更昔洛韦在预防供体CMV血清学阳性而受者血清学阴性(D+/R-)实体器官移植高危病人CMV感染的疗效与安全性。
364例病人在移植后10~100天,随机分组,分别接受缬更昔洛韦900 mg每日1次,或口服更昔洛韦1000 mg每日3次。
, 百拇医药
结果缬更昔洛韦和更昔洛韦两组病人发生CMV病的比例,6个月时分别为12.1%和15.2%,12个月时分别为17.2%和18.4%(图1)。在研究期间,CMV病毒血症的发生率缬更昔洛韦组显著低于更昔洛韦组(2.5%对10.4%,P=0.001)。缬更昔洛韦组CMV病和病毒血症的发病时间延迟。急性同种异体移植物排异反应,缬更昔洛韦组低于更昔洛韦组。缬更昔洛韦组除中性粒细胞减少稍多但无显著差异外,两组安全性相似。
上述研究显示,在预防用药100天后CMV病毒血症的危险仍旧高,其高峰时间在移植后第155天。停止用药后1年时CMV病的发病率达到17%~18%,那么延长用药时间是否能减少CMV发病率呢?
一项研究比较了延长口服更昔洛韦的预防效果,肾移植病人随机分为2组,一组用药12周,另一组延长用药时间至24周。结果显示,发生CMV病的病人24周组显著少于12周组。
预防用药需要多大的剂量?
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药量需要根据肾功能进行调整,如果肌酐清除率(CrCL)下降,则给药剂量递减(表1)。
本人比较了口服3 g 更昔洛韦、450 mg和900 mg缬更昔洛韦的血药浓度,结果可以看出,口服450 mg和900 mg缬更昔洛韦后可以较快达到血药峰值,但是口服更昔洛韦的血药浓度最低。与用药关系最大的还是血药浓度曲线下面积(AUC)。
虽然在美国缬更昔洛韦的推荐剂量是900 mg,但还是有学者在尝试更小一些的剂量,其原因有以下几个方面:首先,缬更昔洛韦450 mg/d所达到的血药浓度与1000 mg更昔洛韦的血药浓度相似;第二从安全性考虑,减小缬更昔洛韦的剂量可以减少其白细胞降低的不良反应;第三减少费用。
对于上述减小缬更昔洛韦剂量的建议,尚存在一些问题,如试验的样本量小(372例),尚不足以得出肯定的结论。另外,在考虑小剂量的时候没有考虑到肾功能,根据肾功能调整剂量的数据不完整。PV16000研究表明,如果口服更昔洛韦1000 mg,AUC 可达到28μg·h/ml,缬更昔洛韦900 mg AUC为46.3μg·h/ml,如果缬更昔洛韦450 mg,则AUC为23 μg·h/ml,这样就低于或达不到口服更昔洛韦1000 mg的效果。有研究显示,缬更昔洛韦的AUC越高,CMV病毒血症的发生率就越低。
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缬更昔洛韦合理AUC值应是多少?
从以上研究中可以看出,如果缬更昔洛韦40 mg·h/ml
小 结
◆缬更昔洛韦是预防CMV的有效药物,其疗效与口服更昔洛韦一致。
◆缬更昔洛韦很少产生或不产生耐药性。
◆缬更昔洛韦900 mg似乎是合适的预防用量。
◆需根据病人的肌酐清除率个体化调整药量。, 百拇医药