普通肝素VS低分子量肝素
肝素因其源于肝脏而得名，自1916年被Mclean发现以来，应用于临床已有半个多世纪。肝素是粘多糖的一种，其化学结构是由糖醛酸及右旋基葡萄糖交替连接而成，广泛存在于哺乳动物的组织中。普通天然肝素是从肠粘膜或牛肺脏中提取，而低分子量肝素是由天然肝素分离或是降解得到的，与普通肝素相比，它对抗因子Ⅹa与Ⅱa的活性比值显著增加，所以仅轻度延长APTT(活化部分凝血激酶时间)，但抗血栓的作用加强，并具有生物利用度高、出血危险少等优点。
自上世纪70年代末低分子量肝素被发现以来，由于其具有诸多优势，临床上逐渐取代了普通肝素的地位，成为治疗急性静脉血栓和手术后血栓形成的首选药物。然而，就在普通肝素即将淡出人们视野的时候，一项刊登在近期出版的《美国医学会杂志》上的大规模、多中心、随机临床研究结果，却让人们重新认识到其存在的价值。
普通肝素渐行渐远
低分子量肝素时代来临？
, 百拇医药
从循证医学的角度审视抗凝治疗的历程，普通肝素和安慰剂的对照研究证实了普通肝素的抗凝疗效。然而，普通肝素的缺点是显而易见的：生物利用度较差；不能抑制结合于血栓的凝血酶；抗凝效果不确定，量效关系差；需APTT(活化部分凝血活酶时间)监测；停药后缺血事件增加；有可能引起致命性的血小板减少。这些都限制了临床上对普通肝素的应用，而在上世纪80年代投入临床使用的低分子量肝素，给血栓栓塞性疾病的治疗带来了革命性的进步。
欧洲心脏病学会(ESC)指南提到，低分子量肝素与普通肝素相比，在疗效和副作用方面具有无可比拟的优势：对Ⅹa因子的抑制作用更强；抗凝效应的预测性更好；血小板减少症的发生率低；可皮下注射，注射剂量可根据病人的体重加以确定，使用非常方便；抗凝作用更加持久；无需APTT监测等。越来越多的临床试验结果显示，低分子量肝素的疗效和安全性至少不逊于普通肝素。
随着低分子量肝素在治疗各种血栓性疾病方面的大规模研究证据不断积累，在许多领域，低分子量肝素已经或即将取代普通肝素。2004年美国胸科医师学会(ACCP)指南首次在抗凝治疗中提出低分子量肝素优于普通肝素，血栓栓塞性疾病的防治正迎来低分子量肝素的新时代，而普通肝素在临床医生的选择中渐行渐远。
, 百拇医药
普通肝素“价廉物美”
临床医生选药观念受挑战？
难道普通肝素就自此完成了它的光荣使命，走进“历史博物馆”了吗？加拿大McMaster大学的Clive Kearon博士及其同事的研究结果似乎给予了否定的回答。这项由中风和心脏基金会资助的研究发表在最近出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上(JAMA. 2006;296:935-942.)。文章一经刊出，就引起了各界的广泛关注，因为该研究的结果将直接挑战先前的研究结论以及临床医生的选药观念。
由Kearon博士领导的这项研究，于1998年9月～2004年2月在加拿大和新西兰6所大学的附属临床中心进行。该研究观察了708名患有静脉血栓的成人患者，在治疗结束后进行的有效性分析中有11人被排除，在安全性分析中有8人被排除。试验分为普通肝素组和低分子量肝素(伊诺肝素或达肝素)组，给药方式均为皮下注射。前者初始剂量为333 U/kg，以后每12小时按250 U/kg的剂量给药；后者每12小时按100 IU/kg的剂量给药，并且同时都接受3个月的华法林治疗。
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治疗开始后3个月，普通肝素组345名病人中有3.8%的病人再次发生了血栓栓塞，而低分子量肝素组352名病人中则有3.4%的病人发生了这种情况。大出血并发症的发生率两组数目相当，治疗开始后前10天，前者发生率为1.1%，后者为1.4%；3个月后，前者为1.7%，后者为3.4%。治疗过程中普通肝素组有18例死亡，低分子量肝素组有22例，但各组均仅有1例是由于大出血并发症而死亡，另外的死亡病例为其他原因。
研究人员根据上述数据认为，皮下注射固定剂量的普通肝素，其疗效并不亚于低分子量肝素。研究人员还对其进行了药物经济学方面的分析：一名体重80kg的患者治疗6天，估计治疗费用低分子量肝素组为712美元，普通肝素组为37美元。普通肝素显然更具优势。
普通肝素应用于临床的主要限制之一，就是病人在治疗的同时需要辅以APTT监测，这使得病人必须收治入院，这样一来既浪费了病人的时间，也占据了医院宝贵的医疗资源。这项研究显示，在普通肝素组，低APTT与静脉血栓复发或高APTT结果与出血之间缺乏相关性，该组75%以上的患者部分或完全地在门诊接受治疗，其中甚至包括了少数肺栓塞患者。因此，研究人员认为普通肝素的安全性完全可与低分子量肝素相媲美。
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最后，研究人员得出结论，普通肝素与低分子量肝素是一样安全有效的，适合门诊病人的治疗使用，且较后者更加“价廉物美”。
研究存在不足
改变临床实践尚待时日
McMaster大学的这项研究结果能否推翻ESC指南和ACCP指南中得出的结论呢？Kearon博士及其同事对其持谨慎的态度，甚至在文章中还列出了此次研究中的几个不足之处。Kearon博士指出，该研究没有采用双盲的研究方法，因此有可能会导致一些偏颇的评估结果，另外由于病人招募困难，参与这项研究的病人远低于此前的计划。
美国UMDNJ-Robert Wood Johnson医学院的Jeffrey L. Carson博士评论说，这些研究发现表明，普通肝素治疗血栓栓塞患者，与低分子量肝素同样有效和安全。但他认为，目前仅凭这一结果还不足以让医生改变他们的临床用药原则，还需要在足够大型的双盲试验中重复这些结果。他最后总结说，如果对患者进行密切的观察，这种治疗方案可谨慎用于那些被仔细甄选、愿意门诊治疗，并且支付不起低分子量肝素费用的患者。
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相关摘要
治疗静脉血栓：皮下注射固定剂量普通肝素与低分子量肝素的疗效比较
Comparison of Fixed-Dose Weight-Adjusted Unfractionated Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin for Acute Treatment of Venous Thromboembolism
Clive Kearon, MB, PhD; Jeffrey S. Ginsberg, MD; Jim A. Julian, MMath; James Douketis, MD; Susan Solymoss, MD; Paul Ockelford, MD; Sharon Jackson, MD; Alexander G. Turpie, MB; Betsy MacKinnon, MSc; Jack Hirsh, MD; Michael Gent, DSc; for the Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators
, http://www.100md.com
JAMA. 2006;296:935-942.
背景：普通肝素过去常用于治疗急性静脉血栓，给药方式为静脉注射，同时要进行血液凝固状况监测，这就需要病人住院治疗。然而，皮下注射依据体重确定剂量的普通肝素，可能同时适合住院病人和门诊病人的静脉血栓治疗。
目标：确定皮下注射固定剂量的普通肝素，与低分子量肝素在治疗静脉血栓时是否一样安全有效。
实验设计，研究场所及病人情况：该研究为随机、开放标签、单盲和等效试验，包括来自加拿大和新西兰6所大学附属临床中心的708名患有静脉血栓病人，年龄为18岁或以上。试验在1998年9月至2004年2月间进行。在所有随机选择的病人当中，在随后进行的有效性分析中有11人被排除，在安全性分析中有8人被排除。
方法：普通肝素采用皮下注射方式给药，初始剂量为333 U/kg，以后每12小时按250 U/kg的剂量给药(n=345)。低分子量肝素(伊诺肝素或达肝素)每12小时按100 IU/kg的剂量皮下给药(n=352)。两种疗法均为医院外给药，并且同时都进行了3个月的华法林治疗。
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主要结果的评定：随机选择3个月内静脉血栓复发和10天内大出血的病人进行测量。
结果：在普通肝素组有13名病人(3.8%)静脉血栓复发，而在低分子量肝素组有12名(3.4%；绝对差，0.4%；95%CI，-2.6%～3.3%)病人复发。治疗开始的前10天普通肝素组有4名病人(1.1%)发生大出血，而低分子量肝素组有5名病人(1.4%；绝对差，-0.3%；95%CI，-2.3%～1.7%)发生大出血。普通肝素组完全门诊病人的比例为72%，而低分子量肝素组为68%。
结论：皮下注射固定剂量的普通肝素，在治疗急性静脉血栓方面与低分子量肝素一样安全有效，适合门诊病人治疗使用。(丁香园供稿)
医药经济报2006年 医院周刊第34期, http://www.100md.com(冯志华)
自上世纪70年代末低分子量肝素被发现以来，由于其具有诸多优势，临床上逐渐取代了普通肝素的地位，成为治疗急性静脉血栓和手术后血栓形成的首选药物。然而，就在普通肝素即将淡出人们视野的时候，一项刊登在近期出版的《美国医学会杂志》上的大规模、多中心、随机临床研究结果，却让人们重新认识到其存在的价值。
普通肝素渐行渐远
低分子量肝素时代来临？
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从循证医学的角度审视抗凝治疗的历程，普通肝素和安慰剂的对照研究证实了普通肝素的抗凝疗效。然而，普通肝素的缺点是显而易见的：生物利用度较差；不能抑制结合于血栓的凝血酶；抗凝效果不确定，量效关系差；需APTT(活化部分凝血活酶时间)监测；停药后缺血事件增加；有可能引起致命性的血小板减少。这些都限制了临床上对普通肝素的应用，而在上世纪80年代投入临床使用的低分子量肝素，给血栓栓塞性疾病的治疗带来了革命性的进步。
欧洲心脏病学会(ESC)指南提到，低分子量肝素与普通肝素相比，在疗效和副作用方面具有无可比拟的优势：对Ⅹa因子的抑制作用更强；抗凝效应的预测性更好；血小板减少症的发生率低；可皮下注射，注射剂量可根据病人的体重加以确定，使用非常方便；抗凝作用更加持久；无需APTT监测等。越来越多的临床试验结果显示，低分子量肝素的疗效和安全性至少不逊于普通肝素。
随着低分子量肝素在治疗各种血栓性疾病方面的大规模研究证据不断积累，在许多领域，低分子量肝素已经或即将取代普通肝素。2004年美国胸科医师学会(ACCP)指南首次在抗凝治疗中提出低分子量肝素优于普通肝素，血栓栓塞性疾病的防治正迎来低分子量肝素的新时代，而普通肝素在临床医生的选择中渐行渐远。
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普通肝素“价廉物美”
临床医生选药观念受挑战？
难道普通肝素就自此完成了它的光荣使命，走进“历史博物馆”了吗？加拿大McMaster大学的Clive Kearon博士及其同事的研究结果似乎给予了否定的回答。这项由中风和心脏基金会资助的研究发表在最近出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上(JAMA. 2006;296:935-942.)。文章一经刊出，就引起了各界的广泛关注，因为该研究的结果将直接挑战先前的研究结论以及临床医生的选药观念。
由Kearon博士领导的这项研究，于1998年9月～2004年2月在加拿大和新西兰6所大学的附属临床中心进行。该研究观察了708名患有静脉血栓的成人患者，在治疗结束后进行的有效性分析中有11人被排除，在安全性分析中有8人被排除。试验分为普通肝素组和低分子量肝素(伊诺肝素或达肝素)组，给药方式均为皮下注射。前者初始剂量为333 U/kg，以后每12小时按250 U/kg的剂量给药；后者每12小时按100 IU/kg的剂量给药，并且同时都接受3个月的华法林治疗。
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治疗开始后3个月，普通肝素组345名病人中有3.8%的病人再次发生了血栓栓塞，而低分子量肝素组352名病人中则有3.4%的病人发生了这种情况。大出血并发症的发生率两组数目相当，治疗开始后前10天，前者发生率为1.1%，后者为1.4%；3个月后，前者为1.7%，后者为3.4%。治疗过程中普通肝素组有18例死亡，低分子量肝素组有22例，但各组均仅有1例是由于大出血并发症而死亡，另外的死亡病例为其他原因。
研究人员根据上述数据认为，皮下注射固定剂量的普通肝素，其疗效并不亚于低分子量肝素。研究人员还对其进行了药物经济学方面的分析：一名体重80kg的患者治疗6天，估计治疗费用低分子量肝素组为712美元，普通肝素组为37美元。普通肝素显然更具优势。
普通肝素应用于临床的主要限制之一，就是病人在治疗的同时需要辅以APTT监测，这使得病人必须收治入院，这样一来既浪费了病人的时间，也占据了医院宝贵的医疗资源。这项研究显示，在普通肝素组，低APTT与静脉血栓复发或高APTT结果与出血之间缺乏相关性，该组75%以上的患者部分或完全地在门诊接受治疗，其中甚至包括了少数肺栓塞患者。因此，研究人员认为普通肝素的安全性完全可与低分子量肝素相媲美。
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最后，研究人员得出结论，普通肝素与低分子量肝素是一样安全有效的，适合门诊病人的治疗使用，且较后者更加“价廉物美”。
研究存在不足
改变临床实践尚待时日
McMaster大学的这项研究结果能否推翻ESC指南和ACCP指南中得出的结论呢？Kearon博士及其同事对其持谨慎的态度，甚至在文章中还列出了此次研究中的几个不足之处。Kearon博士指出，该研究没有采用双盲的研究方法，因此有可能会导致一些偏颇的评估结果，另外由于病人招募困难，参与这项研究的病人远低于此前的计划。
美国UMDNJ-Robert Wood Johnson医学院的Jeffrey L. Carson博士评论说，这些研究发现表明，普通肝素治疗血栓栓塞患者，与低分子量肝素同样有效和安全。但他认为，目前仅凭这一结果还不足以让医生改变他们的临床用药原则，还需要在足够大型的双盲试验中重复这些结果。他最后总结说，如果对患者进行密切的观察，这种治疗方案可谨慎用于那些被仔细甄选、愿意门诊治疗，并且支付不起低分子量肝素费用的患者。
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治疗静脉血栓：皮下注射固定剂量普通肝素与低分子量肝素的疗效比较
Comparison of Fixed-Dose Weight-Adjusted Unfractionated Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin for Acute Treatment of Venous Thromboembolism
Clive Kearon, MB, PhD; Jeffrey S. Ginsberg, MD; Jim A. Julian, MMath; James Douketis, MD; Susan Solymoss, MD; Paul Ockelford, MD; Sharon Jackson, MD; Alexander G. Turpie, MB; Betsy MacKinnon, MSc; Jack Hirsh, MD; Michael Gent, DSc; for the Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators
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JAMA. 2006;296:935-942.
背景：普通肝素过去常用于治疗急性静脉血栓，给药方式为静脉注射，同时要进行血液凝固状况监测，这就需要病人住院治疗。然而，皮下注射依据体重确定剂量的普通肝素，可能同时适合住院病人和门诊病人的静脉血栓治疗。
目标：确定皮下注射固定剂量的普通肝素，与低分子量肝素在治疗静脉血栓时是否一样安全有效。
实验设计，研究场所及病人情况：该研究为随机、开放标签、单盲和等效试验，包括来自加拿大和新西兰6所大学附属临床中心的708名患有静脉血栓病人，年龄为18岁或以上。试验在1998年9月至2004年2月间进行。在所有随机选择的病人当中，在随后进行的有效性分析中有11人被排除，在安全性分析中有8人被排除。
方法：普通肝素采用皮下注射方式给药，初始剂量为333 U/kg，以后每12小时按250 U/kg的剂量给药(n=345)。低分子量肝素(伊诺肝素或达肝素)每12小时按100 IU/kg的剂量皮下给药(n=352)。两种疗法均为医院外给药，并且同时都进行了3个月的华法林治疗。
, http://www.100md.com
主要结果的评定：随机选择3个月内静脉血栓复发和10天内大出血的病人进行测量。
结果：在普通肝素组有13名病人(3.8%)静脉血栓复发，而在低分子量肝素组有12名(3.4%；绝对差，0.4%；95%CI，-2.6%～3.3%)病人复发。治疗开始的前10天普通肝素组有4名病人(1.1%)发生大出血，而低分子量肝素组有5名病人(1.4%；绝对差，-0.3%；95%CI，-2.3%～1.7%)发生大出血。普通肝素组完全门诊病人的比例为72%，而低分子量肝素组为68%。
结论：皮下注射固定剂量的普通肝素，在治疗急性静脉血栓方面与低分子量肝素一样安全有效，适合门诊病人治疗使用。(丁香园供稿)
医药经济报2006年 医院周刊第34期, http://www.100md.com(冯志华)