Wnt/β-catenin信号转导途径: 大肠癌治疗的新靶点
http://www.100md.com
向德兵, 王 东, 谢家印
大肠癌;β-catenin;Wnt;信号转导;肿瘤治疗,Wnt,β-catenin信号转导途径:大肠癌治疗的新靶点,向德兵,王东,谢家印,向德兵,通讯作者,摘要,关键词:,0,引言,1经典Wnt,β-
 |
| 第6页 |
 |
| 第1页 |
参见附件(869KB，7页)。
向德兵, 王东, 谢家印, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心 重庆市 400042
向德兵, 2000年第三军医大学病理学硕士, 2004年第三军医大学肿瘤学博士生, 讲师, 主要从事大肠癌分子病理和分子靶向治疗研究.
国家自然科学基金资助项目, No. 30100228
重庆市科委应用基础基金资助项目, No. 20016824
通讯作者: 王东, 400042, 重庆市, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心.
dongwang64@hotmail.com
电话: 023-68757346 传真: 023-68757706
收稿日期: 2006-06-04 接受日期: 2006-06-24
摘要
大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一, 其发病呈上升趋势, 严重威胁人民生命健康, 目前主要采取以手术和放化疗为主的综合治疗, 传统的化疗药物对患者的预后也只能起到有限的作用, 因此新的分子靶向治疗迫在眉睫. Wnt/β-catenin信号途径在胚胎发育过程以及多种肿瘤的发生、发展中起重要作用. 由于其在人类不同肿瘤中的广泛激活, 调节细胞的生长、迁移和分化, 已被公认为肿瘤发生过程中关键的信号通路之一, 尤其在大肠癌的发生、发展上, 目前研究表明, 约90%的大肠癌发生与该通路过度激活有关. 近年研究发现, 一些非甾体抗炎药、植物类化合物、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂等能抑制Wnt/β-catenin信号途径过度激活, 以及针对该途径重要信号分子的小分子抑制剂和基因治疗等分子靶向治疗均显示了很好的抗癌前景.
关键词: 大肠癌; β-catenin; Wnt; 信号转导; 肿瘤治疗
向德兵, 王东, 谢家印. Wnt/β-catenin信号转导途径: 大肠癌治疗的新靶点. 世界华人消化杂志 2006;14(25):2473-2479
0 引言
Wnt信号转导途径是目前已知的胚胎发育所必须的信号转导途径, 同时在肿瘤的发生、发展中该途径也占据着重要的地位[1]. 现已经证实, 该通路的过度激活与多种人类肿瘤的发生有密切的联系, 尤其在大肠癌的发生、发展上, 目前研究表明, 约90%的大肠癌发生与该通路过度激活有关[2]. 经典Wnt信号转导途径致癌的关键是该途径任何一个信号分子异常致β-catenin在胞质中累积, 继而进入核内激活Tcf-4转录因子, 启动靶基因转录, 因此经典Wnt信号转导途径又称为Wnt/β-catenin信号转导途径. 我们对Wnt/β-catenin信号转导途径与大肠癌发生、发展的关系, 以及针对该信号途径的治疗策略做一概述.
1 经典Wnt/β-catenin信号途径
经典Wnt/β-catenin信号包括胞膜、胞质、胞核信号3部分, 可概括为: Wnt蛋白与胞膜上的卷曲蛋白(frizzled, Frz)受体及低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein) LRP-5, LRP-6辅助受体结合; 同时Wnt和Frz受体的结合被WIF-1, Cerberus和FrzB竞争性抑制, 而Dickkof家族(DKK-1, DKK-2)通过间接减少可利用的辅助受体LRP的数量来间接抑制Wnt与膜受体的结合[3-4]. 胞膜上的Wnt信号活化后使胞质内散乱蛋白(dishevelled, Dsh)激活, Dsh被磷酸化, 抑制β-catenin降解复合体降解β-catenin; β-catenin降解复合体包括大肠腺瘤息肉蛋白(adenomatous polyposis coli, APC), 轴蛋白(Axin), 糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β) 和酪蛋白激酶1a/e (casein kinase, CK1a)等, β-catenin降解复合体异常(如APC或Axin突变等)和β-catenin基因本身突变均可致β-catenin降解障碍, 在胞质内积累继而进入细胞核, 激活转录因子Tcf-4/LEF, 启动靶基因转录(如c-myc, cyclinD1, MMP-7, FGF-18, EGFR等)[5-11].
2 Wnt/β-catenin信号途径在大肠癌发生、发展中的作用 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(869KB，7页)。