NICE/BHS高血压指南迷失在“类效应”误区中
2006年6月28日,英国临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)联手公布了更新版高血压指南(以下简称NICE/BHS指南),对其2004年版高血压指南中药物治疗部分的内容作了修改,不再把β受体阻滞剂作为高血压患者的一线降压治疗药物。笔者仔细阅读了原文,发现这种修改并无充分的理由。
一、主要修改内容
英国高血压指南历经几度修订,在1999年版的BHS指南中,推荐对于没有禁忌证、也没有其他药物强适应证的大多数高血压患者,首选小剂量噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂作为一线降压治疗药物。2004年版的BHS高血压指南,对药物治疗基本方案作了重大修改,采用了AB/CD选药规则(图1)。该选药规则已问世多年,其理论基础是高血压可粗略分成“高肾素”和“低肾素”两型,年轻患者大多数呈高肾素型或伴有交感神经兴奋状态,而老年患者则相反,因此降压治疗可相应选用能够抑制(A或B)或不抑制(C或D)肾素-血管紧张素系统的药物。虽然这一理论还很不完善,但对于临床选择初始降压药物、药物组合以及按顺序用药仍有一定的帮助。
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2004年版的NICE高血压指南,全面复习了当年7月之前发表的所有高血压临床试验,提出了以下选药方案:所有高血压患者都应首选噻嗪类利尿剂;降压未达标时加用β受体阻滞剂,二氢吡啶类钙通道阻滞剂为三线药物;对于易患糖尿病的患者,将ACEI作为二线降压药,β受体阻滞剂则退居四线。可以看出,2004年发表的上述两个英国高血压指南,都一致看好β受体阻滞剂,推荐将其作为大多数高血压患者的一线治疗药物。
2006年,NICE/BHS指南又一次对药物治疗基本方案作了重大修改,明确提出β受体阻滞剂不再是降压治疗的一线药物。该指南提出的新的选药方案,甚至将β受体阻滞剂从一线药物贬低到四线药物(图2)。
二、修改的依据不能令人信服
从两个2004年版指南的发表到今天的NICE/BHS指南,时间跨度不足2年。在这样短的时间内,英国的专家们为何要对高血压治疗的基本方案进行如此重大的修改?NICE/BHS指南的作者指出,这是因为最近发表的大型临床试验结果为我们提供了新的高血压药物治疗信息。这些试验包括盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验(ASCOT)、日本心血管疾病多中心研究-B(JMIC-B)、意大利斑块高血压降脂研究(PHYLLIS)和缬沙坦抗高血压长期使用评价试验(VALUE),其中只有ASCOT一项试验涉及了β受体阻滞剂。
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ASCOT试验纳入19257例合并有多项其他危险因素的高血压患者,随机将其分为以氨氯地平为基础治疗组和阿替洛尔为基础治疗组,平均随访5.5年。结果显示,与氨氯地平组相比,阿替洛尔组患者的大多数二级终点事件的发生率显著增高,特别是总死亡率增加11%(P=0.0247)。一些专家把ASCOT试验结果解释为,钙通道阻滞剂的疗效优于β受体阻滞剂。这种观点值得商榷,因为ASCOT试验选用的是阿替洛尔,而阿替洛尔很可能是β受体阻滞剂中的一个“另类”,虽然它能够降低血压,但缺乏心血管保护作用。
阿替洛尔疗效不佳的问题,早在2004年之前就已经明确。荟萃分析显示,与安慰剂相比,尽管阿替洛尔可显著降低收缩压和舒张压,但不能减少主要心血管事件,总死亡率反而增加了1%。虽然阿替洛尔与其他抗高血压药物降压效果相同,但总死亡率却增加了13%。应该说,ASCOT试验结果与荟萃分析结果相符,这是可以预料到的。
根据循证医学基本原则,阿替洛尔无效并不等于整个一类β受体阻滞剂都无效。采用其他β受体阻滞剂治疗高血压的临床试验虽然不多,但是仍然显示了其不同程度的治疗效益。因此,ASCOT试验结果并不能从根本上改变人们对阿替洛尔或β受体阻滞剂疗效的总体评价。NICE/BHS指南以所谓的最新临床试验结果为依据否定β受体阻滞剂,显然不能令人信服。
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三、类效应的两大误区
笔者认为,NICE/BHS指南之所以匆忙做出否定β受体阻滞剂的决策,根本原因是过分迷信“药物类效应(drug class effects)”。因为该指南中明确指出,在专家组为制订高血压治疗方案而复习文献的过程中,任何一个药物的试验结果都被视为具有类效应,这样一来,仅根据阿替洛尔疗效不佳就可推论其他β受体阻滞剂也疗效不佳。
众所周知,药物通常根据其化学结构、生化特点或作用机制的相似性而被分成各种类型。药物分类有很多好处,它有利于教学、研究、临床使用、新药开发和市场运作。一般公认,同类药物往往具有相似的药理学作用,在此基础上衍生出来的类效应概念,具有实用性,在一定程度上能够指导医师选择治疗用药。但是,类效应概念尚缺乏科学的定义,还可能造成同类药物的效益、安全性及副作用完全相同,或造成可以交换用药的错觉。事实上,评价一种药物的疗效和安全性,主要通过随机、双盲临床试验结果,即循证医学证据来证明。在未经临床试验的情况下假定同一类型中的每个药物都有同等程度的治疗效益和安全性能,是缺乏科学依据的。不仅如此,类效应概念至少还存在以下两个可能的误区:
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1.跟风现象
一类药物中,第一个产品的诞生通常需要历经很多艰辛,需要投入大量的人力、物力和财力。新药从提出概念、探讨机制、选取原料、生产过程,到有效性和安全性的验证,每一步都是探索,随时都可能面临失败。例如,具有强大降压效果的第一个血管肽酶抑制剂奥马曲拉(omapatrilat),由于血管性水肿发生率稍高于ACEI,以致在新药审批过程的最后一刻未获通过而功亏一篑。第一个T-通道钙通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil),在上市后不久因为发现存在较多的药物间不良相互作用而黯然退出市场。
新药研制虽然风险极大,但一旦成功,获利十分丰厚。这种巨大的商机将各种商业行为引入医药市场,包括仿制和伪造。通常,在第一个新产品的效益和安全性得到证实后,很快就会有一批“同类产品”迅速问世。这些仿制产品也称“跟风药物”,其研制成本很低,但却声称与原创产品有同样的效益和安全性,甚至还有一些药代动力学方面的优势如半衰期延长等。跟风药物往往在证实对某些中间终点(如降压或降脂)有效之后就能被批准,而且因为研制成本低而可以适当降低价格,容易占领市场。跟风药物虽然为数众多,但极少就其对死亡率或主要临床事件的影响与原创产品进行头对头比较,因为厂家主要关心的是分享市场,而不是让患者受益更多。
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当然,跟风药物也绝非完全没有价值。首先,它们使临床用药有较大的选择空间;其次,打破了单一药物垄断市场的危险。但是许多跟风药物的临床效益和安全性尚未得到证实,可能不同于原创药物。例如,β受体阻滞剂比索洛尔、美托洛尔或卡维地洛均可显著降低慢性心力衰竭患者的死亡率,但布新洛尔则缺乏这种效益。在冠心病高危人群中,ACEI雷米普利可显著降低死亡率,而喹那普利的疗效与安慰剂相比无显著差异。因此,按照循证医学原则,应该提倡使用在大规模随机临床试验中被证实有效的药物,未经临床试验证实的跟风药物的疗效是不能确定的。
2.株连现象
类效应概念导致的第二个误区是“株连”,即一个药物发现问题后,同类药物均受到牵连。最经典的案例是1995年的“钙通道阻滞剂风波”。当时一些专家在发现短效硝苯地平有增加心肌梗死发病率和死亡率的危险后,试图否定整个一类钙通道阻滞剂。他们认为,所有长效或短效钙通道阻滞剂的作用机制基本相同,因此有类效应,可能它们都是有害的。但是在随后10余年中进行的多项临床试验,证实了大多数钙通道阻滞剂,特别是长效制剂氨氯地平、非洛地平和硝苯地平控释片的有效性和安全性。
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阿替洛尔曾经依靠类效应概念而长期混迹于有效的β受体阻滞剂行列之中。近年来阿替洛尔疗效不佳的事实被揭露后,又有人用它来贬低整个一类β受体阻滞剂,尽管并无证据表明其他β受体阻滞制剂同样疗效不佳。遗憾的是,NICE/BHS指南为这种不恰当的做法起到了推波助澜的作用,成为类效应概念导致株连的又一个例子。
NICE/BHS指南虽然宣布β受体阻滞剂不再是一线降压药物,但又作了若干补充说明,指出β受体阻滞剂除用于强适应证(如有症状的心绞痛和心肌梗死病史)外,也可用于年轻高血压患者,特别是不能耐受ACEI和ARB的患者、有可能妊娠的妇女、交感神经活性增加的患者。NICE/BHS指南这种对β受体阻滞剂总体否定、具体肯定的做法,看起来有些自相矛盾,这实际上表明β受体阻滞剂仍然是许多高血压患者不可缺少的治疗药物之一。
四、结论
NICE/BHS指南宣称不再把β受体阻滞剂作为高血压一线治疗药物,依据是药物类效应,即阿替洛尔无效,就推论其他β受体阻滞剂也无效。然而,药物类效应的概念原本就不严谨,定义也不够明确,而且还存在两个误区。类效应概念鼓励南郭先生,使某些缺乏有效性或安全性证据的跟风药物滥竽充数;类效应概念也可能株连无辜,使某些并未发现无效或不安全的药物承担莫须有的罪名。NICE/BHS指南这种本该具有临床指导意义的重要文件,居然置循证医学基本原则于不顾,迷失在类效应的误区中,实在令人费解!, 百拇医药
一、主要修改内容
英国高血压指南历经几度修订,在1999年版的BHS指南中,推荐对于没有禁忌证、也没有其他药物强适应证的大多数高血压患者,首选小剂量噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂作为一线降压治疗药物。2004年版的BHS高血压指南,对药物治疗基本方案作了重大修改,采用了AB/CD选药规则(图1)。该选药规则已问世多年,其理论基础是高血压可粗略分成“高肾素”和“低肾素”两型,年轻患者大多数呈高肾素型或伴有交感神经兴奋状态,而老年患者则相反,因此降压治疗可相应选用能够抑制(A或B)或不抑制(C或D)肾素-血管紧张素系统的药物。虽然这一理论还很不完善,但对于临床选择初始降压药物、药物组合以及按顺序用药仍有一定的帮助。
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2004年版的NICE高血压指南,全面复习了当年7月之前发表的所有高血压临床试验,提出了以下选药方案:所有高血压患者都应首选噻嗪类利尿剂;降压未达标时加用β受体阻滞剂,二氢吡啶类钙通道阻滞剂为三线药物;对于易患糖尿病的患者,将ACEI作为二线降压药,β受体阻滞剂则退居四线。可以看出,2004年发表的上述两个英国高血压指南,都一致看好β受体阻滞剂,推荐将其作为大多数高血压患者的一线治疗药物。
2006年,NICE/BHS指南又一次对药物治疗基本方案作了重大修改,明确提出β受体阻滞剂不再是降压治疗的一线药物。该指南提出的新的选药方案,甚至将β受体阻滞剂从一线药物贬低到四线药物(图2)。
二、修改的依据不能令人信服
从两个2004年版指南的发表到今天的NICE/BHS指南,时间跨度不足2年。在这样短的时间内,英国的专家们为何要对高血压治疗的基本方案进行如此重大的修改?NICE/BHS指南的作者指出,这是因为最近发表的大型临床试验结果为我们提供了新的高血压药物治疗信息。这些试验包括盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验(ASCOT)、日本心血管疾病多中心研究-B(JMIC-B)、意大利斑块高血压降脂研究(PHYLLIS)和缬沙坦抗高血压长期使用评价试验(VALUE),其中只有ASCOT一项试验涉及了β受体阻滞剂。
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ASCOT试验纳入19257例合并有多项其他危险因素的高血压患者,随机将其分为以氨氯地平为基础治疗组和阿替洛尔为基础治疗组,平均随访5.5年。结果显示,与氨氯地平组相比,阿替洛尔组患者的大多数二级终点事件的发生率显著增高,特别是总死亡率增加11%(P=0.0247)。一些专家把ASCOT试验结果解释为,钙通道阻滞剂的疗效优于β受体阻滞剂。这种观点值得商榷,因为ASCOT试验选用的是阿替洛尔,而阿替洛尔很可能是β受体阻滞剂中的一个“另类”,虽然它能够降低血压,但缺乏心血管保护作用。
阿替洛尔疗效不佳的问题,早在2004年之前就已经明确。荟萃分析显示,与安慰剂相比,尽管阿替洛尔可显著降低收缩压和舒张压,但不能减少主要心血管事件,总死亡率反而增加了1%。虽然阿替洛尔与其他抗高血压药物降压效果相同,但总死亡率却增加了13%。应该说,ASCOT试验结果与荟萃分析结果相符,这是可以预料到的。
根据循证医学基本原则,阿替洛尔无效并不等于整个一类β受体阻滞剂都无效。采用其他β受体阻滞剂治疗高血压的临床试验虽然不多,但是仍然显示了其不同程度的治疗效益。因此,ASCOT试验结果并不能从根本上改变人们对阿替洛尔或β受体阻滞剂疗效的总体评价。NICE/BHS指南以所谓的最新临床试验结果为依据否定β受体阻滞剂,显然不能令人信服。
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笔者认为,NICE/BHS指南之所以匆忙做出否定β受体阻滞剂的决策,根本原因是过分迷信“药物类效应(drug class effects)”。因为该指南中明确指出,在专家组为制订高血压治疗方案而复习文献的过程中,任何一个药物的试验结果都被视为具有类效应,这样一来,仅根据阿替洛尔疗效不佳就可推论其他β受体阻滞剂也疗效不佳。
众所周知,药物通常根据其化学结构、生化特点或作用机制的相似性而被分成各种类型。药物分类有很多好处,它有利于教学、研究、临床使用、新药开发和市场运作。一般公认,同类药物往往具有相似的药理学作用,在此基础上衍生出来的类效应概念,具有实用性,在一定程度上能够指导医师选择治疗用药。但是,类效应概念尚缺乏科学的定义,还可能造成同类药物的效益、安全性及副作用完全相同,或造成可以交换用药的错觉。事实上,评价一种药物的疗效和安全性,主要通过随机、双盲临床试验结果,即循证医学证据来证明。在未经临床试验的情况下假定同一类型中的每个药物都有同等程度的治疗效益和安全性能,是缺乏科学依据的。不仅如此,类效应概念至少还存在以下两个可能的误区:
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一类药物中,第一个产品的诞生通常需要历经很多艰辛,需要投入大量的人力、物力和财力。新药从提出概念、探讨机制、选取原料、生产过程,到有效性和安全性的验证,每一步都是探索,随时都可能面临失败。例如,具有强大降压效果的第一个血管肽酶抑制剂奥马曲拉(omapatrilat),由于血管性水肿发生率稍高于ACEI,以致在新药审批过程的最后一刻未获通过而功亏一篑。第一个T-通道钙通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil),在上市后不久因为发现存在较多的药物间不良相互作用而黯然退出市场。
新药研制虽然风险极大,但一旦成功,获利十分丰厚。这种巨大的商机将各种商业行为引入医药市场,包括仿制和伪造。通常,在第一个新产品的效益和安全性得到证实后,很快就会有一批“同类产品”迅速问世。这些仿制产品也称“跟风药物”,其研制成本很低,但却声称与原创产品有同样的效益和安全性,甚至还有一些药代动力学方面的优势如半衰期延长等。跟风药物往往在证实对某些中间终点(如降压或降脂)有效之后就能被批准,而且因为研制成本低而可以适当降低价格,容易占领市场。跟风药物虽然为数众多,但极少就其对死亡率或主要临床事件的影响与原创产品进行头对头比较,因为厂家主要关心的是分享市场,而不是让患者受益更多。
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当然,跟风药物也绝非完全没有价值。首先,它们使临床用药有较大的选择空间;其次,打破了单一药物垄断市场的危险。但是许多跟风药物的临床效益和安全性尚未得到证实,可能不同于原创药物。例如,β受体阻滞剂比索洛尔、美托洛尔或卡维地洛均可显著降低慢性心力衰竭患者的死亡率,但布新洛尔则缺乏这种效益。在冠心病高危人群中,ACEI雷米普利可显著降低死亡率,而喹那普利的疗效与安慰剂相比无显著差异。因此,按照循证医学原则,应该提倡使用在大规模随机临床试验中被证实有效的药物,未经临床试验证实的跟风药物的疗效是不能确定的。
2.株连现象
类效应概念导致的第二个误区是“株连”,即一个药物发现问题后,同类药物均受到牵连。最经典的案例是1995年的“钙通道阻滞剂风波”。当时一些专家在发现短效硝苯地平有增加心肌梗死发病率和死亡率的危险后,试图否定整个一类钙通道阻滞剂。他们认为,所有长效或短效钙通道阻滞剂的作用机制基本相同,因此有类效应,可能它们都是有害的。但是在随后10余年中进行的多项临床试验,证实了大多数钙通道阻滞剂,特别是长效制剂氨氯地平、非洛地平和硝苯地平控释片的有效性和安全性。
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阿替洛尔曾经依靠类效应概念而长期混迹于有效的β受体阻滞剂行列之中。近年来阿替洛尔疗效不佳的事实被揭露后,又有人用它来贬低整个一类β受体阻滞剂,尽管并无证据表明其他β受体阻滞制剂同样疗效不佳。遗憾的是,NICE/BHS指南为这种不恰当的做法起到了推波助澜的作用,成为类效应概念导致株连的又一个例子。
NICE/BHS指南虽然宣布β受体阻滞剂不再是一线降压药物,但又作了若干补充说明,指出β受体阻滞剂除用于强适应证(如有症状的心绞痛和心肌梗死病史)外,也可用于年轻高血压患者,特别是不能耐受ACEI和ARB的患者、有可能妊娠的妇女、交感神经活性增加的患者。NICE/BHS指南这种对β受体阻滞剂总体否定、具体肯定的做法,看起来有些自相矛盾,这实际上表明β受体阻滞剂仍然是许多高血压患者不可缺少的治疗药物之一。
四、结论
NICE/BHS指南宣称不再把β受体阻滞剂作为高血压一线治疗药物,依据是药物类效应,即阿替洛尔无效,就推论其他β受体阻滞剂也无效。然而,药物类效应的概念原本就不严谨,定义也不够明确,而且还存在两个误区。类效应概念鼓励南郭先生,使某些缺乏有效性或安全性证据的跟风药物滥竽充数;类效应概念也可能株连无辜,使某些并未发现无效或不安全的药物承担莫须有的罪名。NICE/BHS指南这种本该具有临床指导意义的重要文件,居然置循证医学基本原则于不顾,迷失在类效应的误区中,实在令人费解!, 百拇医药