慢性乙型肝炎的自然史及治疗:共识与争议
随着治疗慢性乙肝新药的逐渐增多以及对其自然病程的大型研究的出现,中国香港大学黎青龙教授认为,目前是重新评估现行AASLD、EASL及APASL乙肝治疗指南的良好时机。
1981年台湾一项对22707名男性公务员进行的随访显示,与HBsAg阴性者相比,HBsAg阳性者发生HCC的相对危险度为217,如果患者出现肝硬化,则HCC发生相对危险度为961。如何看待这两个数字,我们不妨与冠心病作个比较。研究表明,与血脂正常者相比,高胆固醇血症者因冠心病死亡的相对危险度为3.45,高LDL-C者为5.92。很明显,HBV感染者发生HCC的危险远远高于高血脂者死于冠心病的危险。
慢性乙肝治疗的最终目标是预防和延缓发生肝硬化和HCC,HBeAg血清转换、HBV DNA降低和ALT复常,是达到最终目标的仅有方法。现有AASLD、EASL和APASL指南均推荐,HBV DNA>105 cp/ml且ALT>2×ULN时开始治疗,若有肝硬化,则HBV DNA是唯一标准。HBeAg阳性患者治疗终点为:HBeAg血清转换、HBV DNA<105 cp/ml、ALT复常;HBeAg阴性患者治疗终点为:HBV DNA达到不可测水平(PCR法)、ALT复常。之所以作出以上推荐,是基于以下假设,即只有当HBeAg阳性、HBV DNA>105 cp/ml和ALT>2×ULN时,病程才会(或较可能)进展;而当抗HBeAg阳性、HBV DNA<105 cp/ml、ALT“正常”时,病程才不会进展。事实果真如此吗?
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HBeAg血清转换与HBsAg血清清除
黎教授所在中心进行的一项研究对3233例中国慢乙肝患者平均随访46.9个月。结果显示,患者发生HBeAg血清转换的中位年龄是35岁,发生所有并发症的中位年龄为57.2岁,患者发生各种并发症时抗HBe阳性率均较高(65%~81%)。该研究表明,出生时/幼儿期感染HBV的患者,在发生HBeAg血清转换后,病情仍会进展,大多数并发症在HBeAg血清转换后发生。
HBV DNA<105 cp/ml
HBV DNA<105 cp/ml是否就不需要治疗呢?未必!
Chu等对165例中国慢乙肝患者进行的研究结果显示,在发生HBeAg血清转换后仍有51%的患者HBV DNA>105 cp/ml,另外,45%HBeAg阴性的活动性乙肝患者(高ALT水平)HBV DNA<105 cp/ml,因此研究者认为,不可能为HBeAg阴性的活动性及非活动性乙肝患者定义HBV DNA临界值。另一项对79例发生肝硬化相关并发症的中国患者的研究显示,67%的患者抗HBe阳性,这其中37.7%的患者HBV DNA<105 cp/ml,24.5%的患者HBV DNA<104 cp/ml,也就是说,即使患者HBV DNA降至104 cp/ml以下、发生了HBeAg血清转换,仍有可能发生肝硬化相关并发症。所以HBV DNA降至105 cp/ml甚至104 cp/ml以下并不意味已经安全了。
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ALT>2×ULN与ALT复常
韩国医疗保险公司为确定AST和ALT正常值在健康人群中进行了相关研究。结果显示,AST及ALT处于“正常”值高限(30~39 U/L)者仍具有引发肝病死亡的危险,提示“正常”的ALT不一定真正常。前面提到的对3233例中国慢性乙肝患者的研究同时显示,ALT<0.5×ULN时发生并发症的危险最低,ALT为0.5~1×ULN时危险显著增高,ALT为1~2×ULN时最高。ALT>2×ULN时,并发症发生危险反而开始下降。
因此对于出生时/幼儿期感染HBV的患者,当发生HBeAg血清转换(甚至HBsAg清除)、HBV DNA<105 cp/ml及ALT为0.5~2×ULN时,病情仍有可能进展。如此看来,现有的治疗标准并没有治疗危险性很高的患者,现有指南对治疗终点的建议,在患者仍有危险时就停止了治疗。
Sherman在对此研究进行评论时建议,HBeAg血清转换并不是适当的治疗终点,ALT处于0.5~2×ULN的患者或许应该给予治疗,当然还需进行长期随机对照研究加以证实;持续将HBV DNA控制在远远低于105 cp/ml,有可能预防并发症的发生。
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治疗标准的新变化
8月份刚刚出版的Clin Gastroentol Hepatol 杂志上刊登了Keeffe等8位教授署名撰写的“美国慢性HBV感染治疗规范”最新版,其中的治疗标准和治疗终点有所变化。
更新后的首要治疗目标是,将HBV DNA降至并维持在尽可能低的水平,在此前提下,才可能达到其他目标,包括组织学改善、ALT复常等。
治疗标准如下:
对于HBeAg阳性患者,①当HBV DNA<105 cp/ml、ALT正常时,只要患者有明显的组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA>105 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,特别是年龄>35岁人群,如有明显病变需要治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a。③当HBV DNA>105 cp/ml、ALT升高时,进行治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,当HBV DNA水平较高时,优先选择恩替卡韦或阿德福韦。
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对于HBeAg阴性患者,①当HBV DNA<104 cp/ml、ALT正常时,如有明显组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,如有明显病变需要治疗。③当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT升高时需治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,而且长期治疗需用口服抗病毒药物。
需要注意的是,以上治疗标准中规定,只要ALT升高,就需要治疗,而不一定要>2×ULN。尤其需要注意的是,男性ALT正常上限为30 U/L,女性为19 U/L。
黎教授认为,同2004年AASLD乙肝指南相比,此次更新的乙肝治疗规范向前迈出了一大步,但还没有达到最佳,理想的治疗终点是,HBV DNA永久处于低水平(<104 cp/ml,PCR阴性尤佳),ALT<0.5×ULN,cccDNA从肝内清除,目前看来,这一目标并非遥不可及。, 百拇医药
1981年台湾一项对22707名男性公务员进行的随访显示,与HBsAg阴性者相比,HBsAg阳性者发生HCC的相对危险度为217,如果患者出现肝硬化,则HCC发生相对危险度为961。如何看待这两个数字,我们不妨与冠心病作个比较。研究表明,与血脂正常者相比,高胆固醇血症者因冠心病死亡的相对危险度为3.45,高LDL-C者为5.92。很明显,HBV感染者发生HCC的危险远远高于高血脂者死于冠心病的危险。
慢性乙肝治疗的最终目标是预防和延缓发生肝硬化和HCC,HBeAg血清转换、HBV DNA降低和ALT复常,是达到最终目标的仅有方法。现有AASLD、EASL和APASL指南均推荐,HBV DNA>105 cp/ml且ALT>2×ULN时开始治疗,若有肝硬化,则HBV DNA是唯一标准。HBeAg阳性患者治疗终点为:HBeAg血清转换、HBV DNA<105 cp/ml、ALT复常;HBeAg阴性患者治疗终点为:HBV DNA达到不可测水平(PCR法)、ALT复常。之所以作出以上推荐,是基于以下假设,即只有当HBeAg阳性、HBV DNA>105 cp/ml和ALT>2×ULN时,病程才会(或较可能)进展;而当抗HBeAg阳性、HBV DNA<105 cp/ml、ALT“正常”时,病程才不会进展。事实果真如此吗?
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HBeAg血清转换与HBsAg血清清除
黎教授所在中心进行的一项研究对3233例中国慢乙肝患者平均随访46.9个月。结果显示,患者发生HBeAg血清转换的中位年龄是35岁,发生所有并发症的中位年龄为57.2岁,患者发生各种并发症时抗HBe阳性率均较高(65%~81%)。该研究表明,出生时/幼儿期感染HBV的患者,在发生HBeAg血清转换后,病情仍会进展,大多数并发症在HBeAg血清转换后发生。
HBV DNA<105 cp/ml
HBV DNA<105 cp/ml是否就不需要治疗呢?未必!
Chu等对165例中国慢乙肝患者进行的研究结果显示,在发生HBeAg血清转换后仍有51%的患者HBV DNA>105 cp/ml,另外,45%HBeAg阴性的活动性乙肝患者(高ALT水平)HBV DNA<105 cp/ml,因此研究者认为,不可能为HBeAg阴性的活动性及非活动性乙肝患者定义HBV DNA临界值。另一项对79例发生肝硬化相关并发症的中国患者的研究显示,67%的患者抗HBe阳性,这其中37.7%的患者HBV DNA<105 cp/ml,24.5%的患者HBV DNA<104 cp/ml,也就是说,即使患者HBV DNA降至104 cp/ml以下、发生了HBeAg血清转换,仍有可能发生肝硬化相关并发症。所以HBV DNA降至105 cp/ml甚至104 cp/ml以下并不意味已经安全了。
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ALT>2×ULN与ALT复常
韩国医疗保险公司为确定AST和ALT正常值在健康人群中进行了相关研究。结果显示,AST及ALT处于“正常”值高限(30~39 U/L)者仍具有引发肝病死亡的危险,提示“正常”的ALT不一定真正常。前面提到的对3233例中国慢性乙肝患者的研究同时显示,ALT<0.5×ULN时发生并发症的危险最低,ALT为0.5~1×ULN时危险显著增高,ALT为1~2×ULN时最高。ALT>2×ULN时,并发症发生危险反而开始下降。
因此对于出生时/幼儿期感染HBV的患者,当发生HBeAg血清转换(甚至HBsAg清除)、HBV DNA<105 cp/ml及ALT为0.5~2×ULN时,病情仍有可能进展。如此看来,现有的治疗标准并没有治疗危险性很高的患者,现有指南对治疗终点的建议,在患者仍有危险时就停止了治疗。
Sherman在对此研究进行评论时建议,HBeAg血清转换并不是适当的治疗终点,ALT处于0.5~2×ULN的患者或许应该给予治疗,当然还需进行长期随机对照研究加以证实;持续将HBV DNA控制在远远低于105 cp/ml,有可能预防并发症的发生。
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治疗标准的新变化
8月份刚刚出版的Clin Gastroentol Hepatol 杂志上刊登了Keeffe等8位教授署名撰写的“美国慢性HBV感染治疗规范”最新版,其中的治疗标准和治疗终点有所变化。
更新后的首要治疗目标是,将HBV DNA降至并维持在尽可能低的水平,在此前提下,才可能达到其他目标,包括组织学改善、ALT复常等。
治疗标准如下:
对于HBeAg阳性患者,①当HBV DNA<105 cp/ml、ALT正常时,只要患者有明显的组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA>105 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,特别是年龄>35岁人群,如有明显病变需要治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a。③当HBV DNA>105 cp/ml、ALT升高时,进行治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,当HBV DNA水平较高时,优先选择恩替卡韦或阿德福韦。
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对于HBeAg阴性患者,①当HBV DNA<104 cp/ml、ALT正常时,如有明显组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,如有明显病变需要治疗。③当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT升高时需治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,而且长期治疗需用口服抗病毒药物。
需要注意的是,以上治疗标准中规定,只要ALT升高,就需要治疗,而不一定要>2×ULN。尤其需要注意的是,男性ALT正常上限为30 U/L,女性为19 U/L。
黎教授认为,同2004年AASLD乙肝指南相比,此次更新的乙肝治疗规范向前迈出了一大步,但还没有达到最佳,理想的治疗终点是,HBV DNA永久处于低水平(<104 cp/ml,PCR阴性尤佳),ALT<0.5×ULN,cccDNA从肝内清除,目前看来,这一目标并非遥不可及。, 百拇医药