强直性脊柱炎的挑战与希望
病因与发病机制
强直性脊柱炎(AS)的病因与发病机制依然不清,它是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的慢性进行性疾病。上世纪70年代初人们发现人白细胞抗原(HLA)-B27与AS存在密切关系,随后的研究证实各种族、人群AS的发病率基本与其B27阳性率平行,而且AS特征性临床表现(如骶髂关节炎、虹膜炎、肌腱端炎、心脏病变等)和病情严重性也与B27密切相关,B27转基因大鼠模型的建立更令大家兴奋不已,似乎已明确了B27作为内因的遗传学线索。上世纪80年代关于各种肠道、泌尿生殖道病原体感染因子(外因)的研究发现沙门菌、耶尔森菌、肺炎克雷伯菌、痢疾杆菌和衣原体与B27在分子水平的模拟导致AS发病似乎让大家觉得AS的环境致病因素也快找到。然而美国洛杉矶加州大学(UCLA)医学院的AS专家Yu教授在大会上介绍,近年的研究发现,B27转基因小鼠无法复制人AS相关的临床表现,遗传学研究也发现,B27在AS相关遗传因素中的作用可能仅占16%,许多其他遗传与环境因素参与AS的发病,而且起很重要的作用。各种理论与学说至今无法完全解释AS的病因与发病机制,还需要更深入的基础与临床研究。
, 百拇医药
AS并非少见病
美国UCLA医学院的Weisman教授报告,各国的AS患病率为0.2~1.4%,如果加上脊柱关节炎(SpA)的患病率,该数字至少应该加倍。我国中山大学古洁若教授报告的最新的流行病学资料显示,AS的患病率约为0.38%,SpA的患病率约为0.996%,分类未定的脊柱关节炎(uSpA)为0.617%,而类风湿关节炎为0.218%,与国外的报告一致。由于AS在发病初期仅表现为轻度的腰背痛,多为间断性并在活动后减轻而常常被忽视,或因对疾病的严重性认识不足延误就诊,致大量早期、不典型病例被误诊、漏诊。目前全球通用的1984年修订的纽约标准要求确诊必须有X线双侧Ⅱ级或单侧Ⅲ级骶髂关节炎,符合此标准者多为中晚期病例,因而早期诊断较困难。美国Khan教授指出,AS病人从出现症状到确诊的时间平均在8.9年左右,此时病损的脊柱已经严重破坏,目前的各种药物与外科疗法已较难改善患者的预后。德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达1.9%,该数字接近我国某些常见的心脑血管病的患病率。美国的Weisman教授认为,目前有些人将诊断标准与分类标准混为一谈,其实未满足1984年修订的纽约标准者也可诊断为AS。对年轻的慢性腰背痛患者,如果认为确诊AS有困难,可以先诊断为SpA,这样如能在SpA阶段进行干预,将明显改善AS的预后。
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TNF抑制剂是否能缓解病情?
目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的疗效和不良反应,英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)和阿达木单抗(Adalimumab)均可明显改善AS患者的关节疼痛与功能,是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物,而且可以在治疗2~4周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振(MR)可见的病变,有可能减少疾病的致残率。这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于治疗AS。
TNF抑制剂最主要的不良反应包括输液反应或注射点反应。其他的不良反应包括感染的危险增加,如常见的呼吸道感染和机会感染(如结核),但与安慰剂相比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少TNF抑制剂治疗相关的结核发病率,现已成为常规。会议中澳大利亚的Nash教授、中国的黄烽教授、印度的Kumar教授分别介绍了各自国家采用这类药物治疗AS的临床经验,均证实了其对各国AS患者优良的疗效与安全性。但对中国和亚太地区发展中国家来说,最大的挑战是该类药物价格昂贵,远远超过广大AS患者的承受能力。
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该类药物另一主要的问题是短期治疗病情迅速缓解,但停药后迅速复发。
有个别学者认为其作用与皮质激素类似。虽然有证据表明英夫利昔单抗可延缓AS患者X线进展,但今年6月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟(EULAR)大会公布了一项为期2年的国际多中心研究结果让与会者感到吃惊,该研究未能证实2年依那西普治疗对AS患者X线进展有延缓作用,提示该药作用仍仅限于控制炎症和改善症状,这对AS的治疗提出了更大的挑战。本次大会上德国的Braun教授再次介绍了该研究结果,并就EULAR和国际强直性脊柱炎评价工作组(ASAS)推荐的抗TNF制剂治疗AS指南进行详细解读,提醒大家应根据患者的临床表现,就效益与风险比做出充分评价后再做治疗选择。
英国著名的风湿病学专家Dieppe教授甚至在大会中指出,目前多数类风湿关节炎(RA)患者并不需要生物制剂,因为原有的老药如皮质激素、甲氨蝶呤(MTX)等在治疗RA的性价比并不差于生物制剂,只是因为老药的价格低廉,制药公司无利可图,不愿开展系统的循证医学研究,因而缺乏足够的证据支持其广泛使用。
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另外目前国际上还没有针对RA的评价生物制剂预后的标准,多数临床试验仅入组与真实的临床实践完全不同的、经过高度选择的患者,用药时间多较短。他认为尽管生物制剂对某些RA患者起到明显改善作用,对经济条件差的病人而言加大了社会医疗资源的不平等性,而且生物制剂的远期疗效与安全性尚待证实。
总之,自从上世纪70年代以来,人类对AS的了解不断加深,取得了很大的进步。NSAID类抗炎药可明显减轻AS患者的脊柱与外周关节疼痛,并可部分改善功能,其病情改善作用尚待进一步证实。虽然目前还缺乏循证医学的证据支持改善病情抗风湿类药物对AS的疗效,但国内一直缺乏自己的资料。最近国内已有研究者开展随机、双盲、安慰剂对照研究评价来氟米特对AS患者的疗效与安全性。已经开展的临床研究表明,TNF抑制剂对我国活动性AS患者的疗效肯定,安全性好,可明显改善关节疼痛与功能,具有明显的改善病情作用,该类药物的延缓骨质破坏的作用还需要长期随访和安全性资料进一步证实。, 百拇医药
强直性脊柱炎(AS)的病因与发病机制依然不清,它是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的慢性进行性疾病。上世纪70年代初人们发现人白细胞抗原(HLA)-B27与AS存在密切关系,随后的研究证实各种族、人群AS的发病率基本与其B27阳性率平行,而且AS特征性临床表现(如骶髂关节炎、虹膜炎、肌腱端炎、心脏病变等)和病情严重性也与B27密切相关,B27转基因大鼠模型的建立更令大家兴奋不已,似乎已明确了B27作为内因的遗传学线索。上世纪80年代关于各种肠道、泌尿生殖道病原体感染因子(外因)的研究发现沙门菌、耶尔森菌、肺炎克雷伯菌、痢疾杆菌和衣原体与B27在分子水平的模拟导致AS发病似乎让大家觉得AS的环境致病因素也快找到。然而美国洛杉矶加州大学(UCLA)医学院的AS专家Yu教授在大会上介绍,近年的研究发现,B27转基因小鼠无法复制人AS相关的临床表现,遗传学研究也发现,B27在AS相关遗传因素中的作用可能仅占16%,许多其他遗传与环境因素参与AS的发病,而且起很重要的作用。各种理论与学说至今无法完全解释AS的病因与发病机制,还需要更深入的基础与临床研究。
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AS并非少见病
美国UCLA医学院的Weisman教授报告,各国的AS患病率为0.2~1.4%,如果加上脊柱关节炎(SpA)的患病率,该数字至少应该加倍。我国中山大学古洁若教授报告的最新的流行病学资料显示,AS的患病率约为0.38%,SpA的患病率约为0.996%,分类未定的脊柱关节炎(uSpA)为0.617%,而类风湿关节炎为0.218%,与国外的报告一致。由于AS在发病初期仅表现为轻度的腰背痛,多为间断性并在活动后减轻而常常被忽视,或因对疾病的严重性认识不足延误就诊,致大量早期、不典型病例被误诊、漏诊。目前全球通用的1984年修订的纽约标准要求确诊必须有X线双侧Ⅱ级或单侧Ⅲ级骶髂关节炎,符合此标准者多为中晚期病例,因而早期诊断较困难。美国Khan教授指出,AS病人从出现症状到确诊的时间平均在8.9年左右,此时病损的脊柱已经严重破坏,目前的各种药物与外科疗法已较难改善患者的预后。德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达1.9%,该数字接近我国某些常见的心脑血管病的患病率。美国的Weisman教授认为,目前有些人将诊断标准与分类标准混为一谈,其实未满足1984年修订的纽约标准者也可诊断为AS。对年轻的慢性腰背痛患者,如果认为确诊AS有困难,可以先诊断为SpA,这样如能在SpA阶段进行干预,将明显改善AS的预后。
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TNF抑制剂是否能缓解病情?
目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的疗效和不良反应,英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)和阿达木单抗(Adalimumab)均可明显改善AS患者的关节疼痛与功能,是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物,而且可以在治疗2~4周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振(MR)可见的病变,有可能减少疾病的致残率。这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于治疗AS。
TNF抑制剂最主要的不良反应包括输液反应或注射点反应。其他的不良反应包括感染的危险增加,如常见的呼吸道感染和机会感染(如结核),但与安慰剂相比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少TNF抑制剂治疗相关的结核发病率,现已成为常规。会议中澳大利亚的Nash教授、中国的黄烽教授、印度的Kumar教授分别介绍了各自国家采用这类药物治疗AS的临床经验,均证实了其对各国AS患者优良的疗效与安全性。但对中国和亚太地区发展中国家来说,最大的挑战是该类药物价格昂贵,远远超过广大AS患者的承受能力。
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该类药物另一主要的问题是短期治疗病情迅速缓解,但停药后迅速复发。
有个别学者认为其作用与皮质激素类似。虽然有证据表明英夫利昔单抗可延缓AS患者X线进展,但今年6月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟(EULAR)大会公布了一项为期2年的国际多中心研究结果让与会者感到吃惊,该研究未能证实2年依那西普治疗对AS患者X线进展有延缓作用,提示该药作用仍仅限于控制炎症和改善症状,这对AS的治疗提出了更大的挑战。本次大会上德国的Braun教授再次介绍了该研究结果,并就EULAR和国际强直性脊柱炎评价工作组(ASAS)推荐的抗TNF制剂治疗AS指南进行详细解读,提醒大家应根据患者的临床表现,就效益与风险比做出充分评价后再做治疗选择。
英国著名的风湿病学专家Dieppe教授甚至在大会中指出,目前多数类风湿关节炎(RA)患者并不需要生物制剂,因为原有的老药如皮质激素、甲氨蝶呤(MTX)等在治疗RA的性价比并不差于生物制剂,只是因为老药的价格低廉,制药公司无利可图,不愿开展系统的循证医学研究,因而缺乏足够的证据支持其广泛使用。
, 百拇医药
另外目前国际上还没有针对RA的评价生物制剂预后的标准,多数临床试验仅入组与真实的临床实践完全不同的、经过高度选择的患者,用药时间多较短。他认为尽管生物制剂对某些RA患者起到明显改善作用,对经济条件差的病人而言加大了社会医疗资源的不平等性,而且生物制剂的远期疗效与安全性尚待证实。
总之,自从上世纪70年代以来,人类对AS的了解不断加深,取得了很大的进步。NSAID类抗炎药可明显减轻AS患者的脊柱与外周关节疼痛,并可部分改善功能,其病情改善作用尚待进一步证实。虽然目前还缺乏循证医学的证据支持改善病情抗风湿类药物对AS的疗效,但国内一直缺乏自己的资料。最近国内已有研究者开展随机、双盲、安慰剂对照研究评价来氟米特对AS患者的疗效与安全性。已经开展的临床研究表明,TNF抑制剂对我国活动性AS患者的疗效肯定,安全性好,可明显改善关节疼痛与功能,具有明显的改善病情作用,该类药物的延缓骨质破坏的作用还需要长期随访和安全性资料进一步证实。, 百拇医药