严格灭菌操作 为无菌药品上“保险”
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。前不久，安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)事件就为广大药品生产企业上了深刻的一课。国家食品药品监督管理局对该事件的调查结论为，“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。那么，如何合理选择应用灭菌方法？如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境？希望通过本报记者采写的这篇报道，读者能得到一些有益的启示。
——编者按
日前，在由中国医药工程设计协会、北京盖佳生物医药科技发展有限公司于南京联合举办的“第三届医药洁净工程——消毒、灭菌技术专业研讨会”上，《洁净厂房设计规范》主编、中国电子工程设计院副总工程师陈霖新教授就无菌药品生产过程中的灭菌问题进行了阐述。
■非最终灭菌产品强调无菌作业
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无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
陈霖新教授告诉记者，采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一般是不耐热、且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特别强调药品生产过程中的无菌操作。其生产作业区的无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。如在冻干粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配制(包括浓配、稀配)间按药品的要求配制好药液，药液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经过过滤精度为0.22微米的除菌过滤器后才能送入灌装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。用于包装冻干粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。而西林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。近年来，胶塞清洗、硅化、灭菌联动的设备，如自动湿法超声波胶塞清洗机等常用于胶塞的灭菌处理。西林瓶的铝盖在铝盖灭菌间经清洗、灭菌后被送入压盖机压盖。
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无菌洁净生产区存在多种可能导致污染和交叉污染的因素，如空气、各类介质、生产设施、原辅材料、包装材料、反应物、人员等。进入无菌生产区的操作人员应在经过手消毒和更换无菌洁净工作服后才能进入；人员退出时，同样应经过手消毒和更换无菌工作服为一般洁净工作服。无菌区与外无菌区之间运送物料或工器具用的传递柜(窗)均应设有灭菌装置。
■最终灭菌产品须严格分批灭菌
在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
陈霖新教授举例说，最终灭菌的容量为50毫升以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0.22～0.45微米的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
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■合理选择灭菌方法
目前，《中国药典》和欧洲、美国等的药典所收载的灭菌方法主要有5种，即湿热灭菌法、干热灭菌法、滤过灭菌法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法。目前国内对一些灭菌方法的应用和推广存在不同认识。
据陈霖新教授介绍，干热灭菌法是医药工业大量采用的灭菌方法。在许多情况下，干热既是灭菌又是去除热原的方法。干热灭菌一般采用烘干灭菌柜、烘干灭菌隧道等装置，使干燥空气(循环热空气)加热灭菌物质以杀灭细菌。一般烘干灭菌隧道中的温度应大于300℃，按灭菌对象所需工作温度、灭菌时间等进行自动监控。干热灭菌法常用于无菌粉针分装和冻干产品用玻璃容器的灭菌、除热原物质，还可用于湿热不易穿透物质，如甘油、液态石蜡、脂肪油等的灭菌。常用的灭菌条件是160℃～170℃、两小时以上；170℃～180℃、1小时以上；250℃、45分钟以上。
滤过灭菌法是利用细菌不能通过致密微孔过滤材料的机理，以去除对热不稳定的药品溶液、液体或气体物质中的细菌。滤过灭菌法一般采用微孔滤膜过滤器对药品溶液或液体物质进行灭菌，滤膜的孔径不得大于0.22微米，微孔滤膜过滤器的材质为优质不锈钢(SUS304、SUS316L)，滤芯材质有聚四氟乙烯、聚砜、聚丙烯等。陈霖新教授特别强调，滤过法灭菌的应用必须与相关的灭菌操作技术配合进行，比如对滤过装置、滤液的接收容器及输送管道等事先应进行灭菌处理。
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湿热灭菌法适用于遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质。在湿热灭菌中，应根据灭菌对象、药品品种、蒸汽参数等条件，对灭菌装置内的温度、压力、F0值(湿热灭菌过程赋予产品在121℃条件下的等效灭菌时间)等参数进行设定，并进行监控和记录。辐射灭菌法可用于不受辐射破坏的药品的灭菌，目前常用的放射源有放射性钴(60Co)等。
环氧乙烷灭菌法适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质的灭菌，但由于环氧乙烷具有毒性、可燃性，因此必须采取措施控制灭菌后的残留。
■处理活毒废水保护环境
活毒废水主要是生物制品或某些化学药生产过程中排出的，带有未灭活的细菌、病毒或致敏性物质的设备、容器清洗水。这些水在排出之前，必须要经过有效地无害化处理，以保证环境不被污染。
陈霖新教授指出，由于药品品种繁多以及生产的特点，不可能简单地采用一种方法进行灭菌，而必须针对排出活毒废水的生产品种、生产工艺，在进行认真分析和试验后，制定出可靠、稳定的灭菌处理方法。如对生产小儿麻痹、白喉、百日咳等疫苗的企业所产生的废水杀菌，可采用湿热灭菌法进行处理，罐体采用夹套式结构，罐内盛装废液，夹层通冷却水，各个阀门开关、压力、温度、液位等由PLC控制，在灭菌过程中采用0.5兆帕的饱和蒸汽直接加热，使小儿麻痹、白喉、百日咳等疫苗生产排出的活毒废水加热至105℃，保持1小时；对破伤风疫苗生产排出的活毒废水加热至121℃，保持1小时。灭菌后废水经冷却降温至60℃以下后，再排入企业的废水处理站。杀菌罐的排气口应设0.2微米的精密过滤器进行滤过灭菌，以防止活毒组分排入大气。
□本报记者 马艳红, 百拇医药
——编者按
日前，在由中国医药工程设计协会、北京盖佳生物医药科技发展有限公司于南京联合举办的“第三届医药洁净工程——消毒、灭菌技术专业研讨会”上，《洁净厂房设计规范》主编、中国电子工程设计院副总工程师陈霖新教授就无菌药品生产过程中的灭菌问题进行了阐述。
■非最终灭菌产品强调无菌作业
, http://www.100md.com
无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
陈霖新教授告诉记者，采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一般是不耐热、且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特别强调药品生产过程中的无菌操作。其生产作业区的无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。如在冻干粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配制(包括浓配、稀配)间按药品的要求配制好药液，药液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经过过滤精度为0.22微米的除菌过滤器后才能送入灌装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。用于包装冻干粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。而西林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。近年来，胶塞清洗、硅化、灭菌联动的设备，如自动湿法超声波胶塞清洗机等常用于胶塞的灭菌处理。西林瓶的铝盖在铝盖灭菌间经清洗、灭菌后被送入压盖机压盖。
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无菌洁净生产区存在多种可能导致污染和交叉污染的因素，如空气、各类介质、生产设施、原辅材料、包装材料、反应物、人员等。进入无菌生产区的操作人员应在经过手消毒和更换无菌洁净工作服后才能进入；人员退出时，同样应经过手消毒和更换无菌工作服为一般洁净工作服。无菌区与外无菌区之间运送物料或工器具用的传递柜(窗)均应设有灭菌装置。
■最终灭菌产品须严格分批灭菌
在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
陈霖新教授举例说，最终灭菌的容量为50毫升以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0.22～0.45微米的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
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■合理选择灭菌方法
目前，《中国药典》和欧洲、美国等的药典所收载的灭菌方法主要有5种，即湿热灭菌法、干热灭菌法、滤过灭菌法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法。目前国内对一些灭菌方法的应用和推广存在不同认识。
据陈霖新教授介绍，干热灭菌法是医药工业大量采用的灭菌方法。在许多情况下，干热既是灭菌又是去除热原的方法。干热灭菌一般采用烘干灭菌柜、烘干灭菌隧道等装置，使干燥空气(循环热空气)加热灭菌物质以杀灭细菌。一般烘干灭菌隧道中的温度应大于300℃，按灭菌对象所需工作温度、灭菌时间等进行自动监控。干热灭菌法常用于无菌粉针分装和冻干产品用玻璃容器的灭菌、除热原物质，还可用于湿热不易穿透物质，如甘油、液态石蜡、脂肪油等的灭菌。常用的灭菌条件是160℃～170℃、两小时以上；170℃～180℃、1小时以上；250℃、45分钟以上。
滤过灭菌法是利用细菌不能通过致密微孔过滤材料的机理，以去除对热不稳定的药品溶液、液体或气体物质中的细菌。滤过灭菌法一般采用微孔滤膜过滤器对药品溶液或液体物质进行灭菌，滤膜的孔径不得大于0.22微米，微孔滤膜过滤器的材质为优质不锈钢(SUS304、SUS316L)，滤芯材质有聚四氟乙烯、聚砜、聚丙烯等。陈霖新教授特别强调，滤过法灭菌的应用必须与相关的灭菌操作技术配合进行，比如对滤过装置、滤液的接收容器及输送管道等事先应进行灭菌处理。
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湿热灭菌法适用于遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质。在湿热灭菌中，应根据灭菌对象、药品品种、蒸汽参数等条件，对灭菌装置内的温度、压力、F0值(湿热灭菌过程赋予产品在121℃条件下的等效灭菌时间)等参数进行设定，并进行监控和记录。辐射灭菌法可用于不受辐射破坏的药品的灭菌，目前常用的放射源有放射性钴(60Co)等。
环氧乙烷灭菌法适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质的灭菌，但由于环氧乙烷具有毒性、可燃性，因此必须采取措施控制灭菌后的残留。
■处理活毒废水保护环境
活毒废水主要是生物制品或某些化学药生产过程中排出的，带有未灭活的细菌、病毒或致敏性物质的设备、容器清洗水。这些水在排出之前，必须要经过有效地无害化处理，以保证环境不被污染。
陈霖新教授指出，由于药品品种繁多以及生产的特点，不可能简单地采用一种方法进行灭菌，而必须针对排出活毒废水的生产品种、生产工艺，在进行认真分析和试验后，制定出可靠、稳定的灭菌处理方法。如对生产小儿麻痹、白喉、百日咳等疫苗的企业所产生的废水杀菌，可采用湿热灭菌法进行处理，罐体采用夹套式结构，罐内盛装废液，夹层通冷却水，各个阀门开关、压力、温度、液位等由PLC控制，在灭菌过程中采用0.5兆帕的饱和蒸汽直接加热，使小儿麻痹、白喉、百日咳等疫苗生产排出的活毒废水加热至105℃，保持1小时；对破伤风疫苗生产排出的活毒废水加热至121℃，保持1小时。灭菌后废水经冷却降温至60℃以下后，再排入企业的废水处理站。杀菌罐的排气口应设0.2微米的精密过滤器进行滤过灭菌，以防止活毒组分排入大气。
□本报记者 马艳红, 百拇医药