HBV X基因和X蛋白的功能
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王小众, 林 纳
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王小众, 林纳, 福建医科大学附属协和医院消化研究所 福建省福州市 350001
王小众, 北京大学医学博士毕业, 纽约大学医学院访问医师, 教授, 主任医师, 博士生导师.福建医科大学科学研究发展基金项目, No. FJGXY 04017 通讯作者: 王小众, 350001, 福州市新权路29号, 福建医科大学附属协和医院消化内科. drwangxz@pub6.fz.fj.cn
电话: 0591-83357896-8482
收稿日期: 2006-06-01 接受日期: 2006-06-14
摘要HBV X基因编码的X蛋白(PX)是一种多功能蛋白, 在HBV感染和肝细胞癌(HCC)发展的不同阶段, 执行不同的生物学功能. PX参与调节病毒复制, 显著影响肝细胞信号传导、新陈代谢、凋亡、细胞因子产生、细胞周期调控和癌基因、抑癌基因等方面基因表达, 干扰线粒体氧化磷酸化等能量代谢过程, 造成细胞氧化损伤, 促进细胞凋亡.
关键词: HBV X基因; X蛋白; 反式激活
王小众, 林纳. HBV X基因和X蛋白的功能. 世界华人消化杂志 2006;14(26):2579-2585
0 引言
HBV X基因是HBV病毒基因组中最小的开放性读码框, 位于HBV基因组的1374-1838 bp处, 全长435-462 bp, 编码长度为154个氨基酸的蛋白. X基因序列在嗜肝病毒科中高度保守, 提示在HBV生物学功能上具有重要意义. 虽然对X基因和X蛋白(PX)的研究不断深入, 但是确切的功能尚无定论. 研究发现, PX不直接作用于双链DNA, 而是通过和细胞内的多种蛋白相互作用来调节细胞生物学功能. PX作为多功能蛋白, 广泛参与病毒的复制; 宿主细胞的基因调控和表达、蛋白质降解及细胞信号转导等过程; 并可通过影响正常的细胞周期, 干扰DNA的修复及调节肝细胞增殖、分化和凋亡, 在HBV病毒感染及原发性肝细胞癌(HCC)发生、发展中起关键作用.
1 X基因及其产物与HBV病毒复制
HBV X基因是病毒基因组的保守区域, 参与调节病毒复制. PX天然反式激活作用的靶目标是病毒颗粒, 体内研究表明, 这对维持病毒基因的复制和表达十分重要. 将X基因缺陷型HBV转染入细胞后, 病毒复制水平仅为野生型HBV的10%[1]. 缺少X基因的Woodchuck HBV病毒无法在宿主细胞内复制或复制水平明显降低, 而在已转染X基因的HepG2细胞中, 病毒复制增加了5-10倍[2]. Tang et al[3]将X基因缺陷型HBV病毒转染HepG2细胞, 病毒复制、转录均受影响. 通过构建一系列PX突变株的研究发现, PX的C末端2/3氨基酸(51-154位点)是反式激活作用必须的, 也是调节病毒复制的功能区域, 其中52-65位点和88-154位点是关键区域.
Zhang et al[1,4]发现, X基因缺失使HBV病毒的复制下降, 加入蛋白酶抑制剂后, 病毒复制水平则大大提高, 甚至达到野生型复制水平, 提示PX可能通过蛋白酶依赖途径调控病毒复制. PX能与细胞内蛋白酶复合物组分结合, 可能通过抑制蛋白酶水解活性, 促进病毒复制. DDB1为细胞保守序列, 参与DNA修复和细胞周期循环的调控. Leupin et al[5]发现, PX与DDB1结合不仅能调节细胞增殖, 还能调节病毒复制. PX突变后, 失去与DDB1结合的能力, 导致病毒复制、转录处于低水平. 他们还发现, PX与DDB1结合对病毒复制的调控作用主要是在mRNA水平. 此外, PX能激活酪氨酸激酶(Scr)及钙离子信号途径, 通过线粒体PTF, 调节病毒的复制, 而Scr激酶抑制剂和钙离子信号抑制剂可抑制病毒在细胞内的复制. 提示, PX对HBV复制的调控可能涉及钙离子信号和胞质内Scr激酶[2]. HBV核心蛋白(HBcAg)对病毒复制至关重要, 其中155, 162和170位点丝氨酸的磷酸化尤其重要, PX通过刺激这些部位的丝氨酸磷酸化促进病毒的复制[6]. Zhang et al[7]通过酵母双杂交系统发现PX能与Hepsin在细胞内结合并相互作用, 在HepG2 ......
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