新生儿缺氧缺血性脑病与IL-1、IL-18、IFN-γ和NOS的关系
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是围产期窒息导致的脑缺氧缺血性损伤，是新生儿死亡的主要原因之一。据WHO 2000年的研究报告发现，每年全世界1080万<5岁的儿童死亡，其中新生儿占390万，而产时窒息、早产是其主要原因之一，新生儿窒息仍是当今引起婴儿死亡，影响儿童生存质量的主要因素。新生儿窒息占发展中国家新生儿死亡的第2位。有报道认为，新生儿窒息等应激情况下可以出现细胞因子的变化，而这些细胞因子可以对神经系统发挥着特殊的调节作用。本文以IL-1、IL-18和IFN-γ为例，说明它们如何影响一氧化氮合酶(NOS)，并在HIE中发挥作用。
1 IL-1的作用
IL-1是单核细胞产生的多肽，脑内的多种神经元、血管内皮细胞、大小胶质细胞、星形细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞均能产生IL-1，应用放射免疫学技术发现，人脑海马区的神经纤维及大鼠大脑前皮质、海马、嗅球、小脑脉络丛、下丘脑、纹状体及延髓存在高密度的IL-1β及IL-1受体。Giu Lian用凝胶过滤的化学分析和高效液相阴离子交换色谱法研究发现，小胶质细胞释放IL-1，当加到培养中的星形胶质细胞内时，可增加细胞数5～7倍。IL-1可影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素的释放，多种神经递质及调质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、氨基丁酸、促肾上腺素释放因子、促甲状腺激素释放激素及阿片肽等的作用均与IL-1有关。IL-1降低血糖的作用与其刺激胰岛素分泌，增加胰岛素的治疗和促进葡萄糖转运到胞浆内有关。IL-1是参与宿主防御的一种细胞因子，参与免疫反应，炎症、发热、急性期蛋白质合成，全身或局部诱发的IL-1可有力地启动、加强、延长CNS疾病的炎症反应，与IL-1相应的血管内皮细胞功能的改变可使白细胞渗到炎症区。此外，IL-1能够刺激星形细胞和胶质细胞的激活和增生，介导星形细胞表面干扰介导的Ⅱ类MHC抗原的调节，刺激星形细胞分泌IL-6，使星形细胞扩增，髓鞘损伤，少突胶质细胞溶解。Breder等应用抗IL-1单克隆抗体发现人脑海马区的神经元内有与抗IL-1β单克隆抗体发生特异反应的物质，而脑内不同区域内均未发现与抗IL-1α单抗反应的物质，提示神经细胞可产生IL-1β而不产生IL-1α[1]。活性的IL-1β作为一种致炎细胞因子，广泛参与了脑组织破坏、水肿形成等多种病理损伤过程[2]。
IL-1在缺氧缺血性脑损伤中的作用：IL-1β在缺氧缺血性脑损伤中的作用说法不一，一种说法是由缺血后诱发的IL-1β自分泌和旁分泌方式作用于内皮细胞和小胶质细胞而显示毒性作用，短暂的前胸缺血/再灌注后刺激兴奋性氨基酸等介质的过度释放，如谷氨酸可导致神经兴奋性增高，Ca2+内流，神经元死亡。另一种说法是IL-1β作用于神经元，增加γ酪氨酸(GABA)所致的氯内流和抑制戊四氮所致的惊厥，表明了IL-1β对神经元急性抑制作用。此外，IL-1作用于体外星形胶质细胞产生神经因子，如神经生长因子。IL-1直接注入脑内能够刺激星形细胞增生，可使受损伤的哺乳动物脑内形成星形胶质化瘢痕。已经证实缺氧缺血后新生鼠脑组织中的活性IL-1β的水平增加，外源性IL-1β在脑室内注入后加重了缺血性脑损伤，而IL-β受体拮抗剂的使用或在体内的过度表达减轻了脑损伤的程度。IL-1β借助特异的脑内IL-1受体而起作用，使脑内前炎症介质和前凝血酶原水平增高，促进急性神经病理变化。有一些研究通过PT-PCR测定了脑组织，IL-1β的含量对IL-1在缺氧后神经损伤中的作用进行了观察，结果显示缺氧后IL-1β的RNA表达增高，于4～6 h达峰值，24 h恢复正常，表明IL-1β在脑急性缺氧缺血损伤中发挥重要作用[2，3]。脑缺血后活性IL-1β主要被定位于脑组织的小脑质细胞诱导表现，并且局限在最初12～24 h的较短时间内，说明它主要参与了早期阶段的炎症反应。有研究表明，HIE患儿血浆PBMC体外培养产生IL-1β水平显著高于对照组，而且重度HIE患儿急性期血浆IL-1β水平显著高于对照组和轻度HIE组，恢复期则显著降低，提示病理状态下，HIE患儿机体免疫细胞活化，全身或局部激活的PBMC和巨噬细胞等产生IL-1β作为免疫病理损伤中的重要介质参与了缺氧缺血性脑损伤的炎症反应，并与HIE严重程度有关，在一定程度上反映了HIE患儿脑损伤的程度，对病情的监测具有一定意义。
2 IL-18的作用
IL-18是一种新发现的致炎细胞因子，因为它在结构活化过程受体复合物、信号转导等方面与IL-1β具有相似性，故已经成为逐渐壮大的IL-1细胞因子家族的一个新成员。对新生鼠HIBD模型的研究发现，损伤侧脑细胞IL-18 mRNA和蛋白的表达在再灌注后1～14天逐渐增多，表达高峰位于研究的最后时点损伤后14天；ELISA测定证实缺氧缺血后3天和6天，活性IL-18分别增加了37%和36%[4]。mIL-18和h IL-18均具有IL-1特征样结构，即FX(12)FX(6)FL。这种空间结构上的相似性提示IL-18与IL-1可能识别相同的受体成分，有的学者推测IL-18基因可能定位于IL-1基因附近，位于2913-2921处，甚至认为IL-18和IL-1可能来自同一原始基因，然而从氨基酸序列比较，rIL-18与IL-1β和IL-1的同源性仅为18%和15%，且IL-18与IL-1的生物学功能相差很大，尤其对NK细胞的调节作用。
Okamura等[5]认为IL-18有强大的刺激TH细胞产生IFN-γ的活性，因此命名为γ干扰素诱导的因子，它主要由激活的巨噬细胞产生，诱导IL-18产生的刺激因素有感染、应激等。IL-18在免疫网络调节中有重要作用，能诱导活化T细胞和NK细胞产生IFN-γ。
3 IL-1β和IL-18的关系
虽然IL-1β和IL-18各自在脑缺氧缺血后不同时期发挥主要作用，但其致炎机制却有许多相似之处：(1)IL-1β和IL-18均可以诱导某些趋化因子和黏附分子的表达，不同的黏附分子分别与不同家族的趋化因子共同作用，吸引、黏附、激活中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等参与缺氧缺血后脑组织的破坏；(2)IL-1β和IL-18还可以刺激其他致炎细胞因子的生成，共同促进缺血后脑组织的过度炎症反应；(3)IL-18可以诱导某些细胞产生IL-1β，而这两种细胞因子又可以通过核因子B生成，再诱导多种促损伤的酶类如环氧化酸-2、诱导型一氧化氮合酶等的转录合成，从而加重HIBD[2，6，7]。另外，IL-18还具备增加免疫细胞的细胞毒活性和激活小胶质细胞的作用，这些机制可能也同样参与了脑损伤的恶化进展过程。
4 IFN-γ的作用
1973年Younger和Salvin发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，但抗原性不同于发现的IFN，遂命名Ⅱ型IFN，1980年统一命名为γ干扰素。IFN-γ可诱导吲哚胺2，3-双加氧酶的合成，后者参与色氨酸分解代谢，使色氨酸转变为犬尿氨酸，使血液中色氨酸的水平下降，可能与出现神经系统症状有关。
IFN-γ诱导巨噬细胞可诱导性一氧化氮合酶(iNOS)产生，促进NO的合成，IFN-γ还可诱导小胶质细胞星形细胞的iNOS产生，可能与中枢神经系统的某些疾病的发生或保护作用有关。IFN在完全没有内毒素时不能刺激IL-1转录，反而在转录水平抑制IL-1自身诱导的IL-1产生，但IFN-γ可增加LPS诱导的IL-1转录翻译和分泌。
5 NO和NOS的作用
20世纪80年代初，已有文献报道，乙酰胆碱(Ach)扩张平滑肌必须通过血管内皮细胞松弛因子(即NO自由基)发挥作用，而1988年Carthwaite首次证实脑组织中存在NOS，新生儿窒息是HIE的基础，窒息缺氧后血黏度升高，红细胞变形能力下降，影响脑组织血管的正常灌注和微循环营养物质交换，导致血管平滑肌痉挛，神经元受损，在此病理状态下，可诱导血管内皮细胞和神经元的原生型NOS，少突胶质细胞及病灶中巨噬细胞、中性粒细胞的诱导型NOS均被激活，NOS作用于左旋精氨酸产生大量内源性NO和左旋胍氨酸，NOS的作用主要是通过NO表现出来，NO对脑血管的舒缩起着重要的调节作用。
Kader等发现大鼠脑缺血后NOS活性明显升高，NO、NOS越高，由于轻度HIE缺氧缺血时间短，合成的NO、NOS水平低，而中度及重度均伴有严重缺氧缺血，故NO、NOS持续升高，而高浓度尤其迅速，明显增加，NO、NOS有神经毒性作用，其机制可能是：(1)通过NO自由基产物作用于脑细胞膜上的巯基，使其直接被氧化而遭破坏，NO还可直接进入脑胶质细胞，直接影响线粒体呼吸链和引起核酸的硝基化，损伤胶质细胞；(2)可能介导缺氧时NMDA受体和谷氨酸诱导的神经毒性而致神经元的损害，致中、重度HIE，预后差，易遗留后遗症与NO、NOS明显升高造成的损伤有关。
窒息足月儿在生后第2天，脑血流仍仅为正常的一半，第4天还继续下降，因而可刺激NOS水平持续升高，同时窒息时脑血流减少导致脑细胞缺血缺氧，最终出现损伤，长时间则可形成不可逆性损害。故窒息导致严重HIE，且窒息不仅和HIE的严重程度相一致，也与NO、NOS水平密切相关。有学者发现[8]，大鼠脑缺血后NOS活性明显升高，且24～48 h为高峰期，提示窒息引起脑组织缺氧缺血为NOS升高的主要原因，而应用神经元型NOS(nNOS)抑制剂后可达到减轻神经细胞损伤、死亡和缩小坏死面积的作用[9]，李红丽等实验示大鼠脑缺血12 h NO就可以升高，1～3天达高峰。而应用NO抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂治疗，可减轻窒息后HIE损伤的严重性[10，11]，NO可通过活化CGMP产生，活化钠离子和钙离子通道，诱导细胞水肿。
[参考文献]
1 Szaflarski J, Burtrum D, Silverstein FS. Cerebral Hypoxiaischemia stimulates cytokine gene expression in perinatal rats. Stroke,1995,26:1093.
2 Hagberg H, Gilland E, Bona E, et al. Enhanced expression of interleukin(IL)-1 and IL-6 messenger RNA and bioactive protion after hypoxicischemia in neonatal rats. Pediatr Res,1996,40(4):603-609.
3 Yang GY, Schielke GP, Gong C, et al. Expression of tumor necrosis factoralpha and intercellular adhrsion molecue1 after focal ceredral ischemia in interleukin1β converting enzyme deficient mice. J Cereb Blood Flow Metab,1999,19(10):1109-1117.
4 Liu XH, Kwon D, Schielke GP, et al. Mice deficient in interleukin1 converting enzyme are resistant to neonatal hypoxicischemic brain damage. Cereb Blood Flow Metab,1999,19(10):1099-1108.
5 Hedtjam M, Leverin AL, Eriksson K, et al. Interleukin18 involvement in hypoxicischemic brain injury. J Neurosci,2002,22(14):5910-5915.
6 BonaE, Andersson AL, Blomgern K, et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxiaischemia in immature rats. Pediatr Res,1999,45(4Pt1):500-509.
7 LebelBinay S, Berger A, Zinzindohiue F, et al. Interleukin18: biological properties and clinical imlications. Eur Cytokine Netw,2000,11(1):15-26.
8 Yang CH, Lai HW, Zhan CL, et al. Expression of hippocampal neurone in aged rats after brain ischemia/reperfusion and its role in DND development. Chin Jtraumatol,2002,5(4):232-236.
9 Sasaki T, Hamada J, Shibata M, et al. Inhibition of nitria oxide production during global ischemia ameliorates ischemic damage of pyramidal neurons in the hippocampuss. Keio J Med,2001,50(3):182-187.
10 Eun BI, Liu XH, Barks JD. Pentoxifyuine attenuates hypoxicisochemic brain injury in immature rats. Pediatr Res,2000,47(1):73-78.
11 Tswji M, Higwchi Y, Shiraishi K, et al. Protective effect of a minoguanidine on hypoxicischemic brain damage and tempiral profile of brain nitric oxide in neonatal rat. Pediatr Res,2000,47(1):79-83.
作者单位： 1 100012 北京，中国航空工业中心医院儿科
2 062552 河北任丘，华北石油管理局总医院儿科
(编辑：江 宇), 百拇医药(齐铁雄，王长华，黄家红)
1 IL-1的作用
IL-1是单核细胞产生的多肽，脑内的多种神经元、血管内皮细胞、大小胶质细胞、星形细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞均能产生IL-1，应用放射免疫学技术发现，人脑海马区的神经纤维及大鼠大脑前皮质、海马、嗅球、小脑脉络丛、下丘脑、纹状体及延髓存在高密度的IL-1β及IL-1受体。Giu Lian用凝胶过滤的化学分析和高效液相阴离子交换色谱法研究发现，小胶质细胞释放IL-1，当加到培养中的星形胶质细胞内时，可增加细胞数5～7倍。IL-1可影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素的释放，多种神经递质及调质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、氨基丁酸、促肾上腺素释放因子、促甲状腺激素释放激素及阿片肽等的作用均与IL-1有关。IL-1降低血糖的作用与其刺激胰岛素分泌，增加胰岛素的治疗和促进葡萄糖转运到胞浆内有关。IL-1是参与宿主防御的一种细胞因子，参与免疫反应，炎症、发热、急性期蛋白质合成，全身或局部诱发的IL-1可有力地启动、加强、延长CNS疾病的炎症反应，与IL-1相应的血管内皮细胞功能的改变可使白细胞渗到炎症区。此外，IL-1能够刺激星形细胞和胶质细胞的激活和增生，介导星形细胞表面干扰介导的Ⅱ类MHC抗原的调节，刺激星形细胞分泌IL-6，使星形细胞扩增，髓鞘损伤，少突胶质细胞溶解。Breder等应用抗IL-1单克隆抗体发现人脑海马区的神经元内有与抗IL-1β单克隆抗体发生特异反应的物质，而脑内不同区域内均未发现与抗IL-1α单抗反应的物质，提示神经细胞可产生IL-1β而不产生IL-1α[1]。活性的IL-1β作为一种致炎细胞因子，广泛参与了脑组织破坏、水肿形成等多种病理损伤过程[2]。
IL-1在缺氧缺血性脑损伤中的作用：IL-1β在缺氧缺血性脑损伤中的作用说法不一，一种说法是由缺血后诱发的IL-1β自分泌和旁分泌方式作用于内皮细胞和小胶质细胞而显示毒性作用，短暂的前胸缺血/再灌注后刺激兴奋性氨基酸等介质的过度释放，如谷氨酸可导致神经兴奋性增高，Ca2+内流，神经元死亡。另一种说法是IL-1β作用于神经元，增加γ酪氨酸(GABA)所致的氯内流和抑制戊四氮所致的惊厥，表明了IL-1β对神经元急性抑制作用。此外，IL-1作用于体外星形胶质细胞产生神经因子，如神经生长因子。IL-1直接注入脑内能够刺激星形细胞增生，可使受损伤的哺乳动物脑内形成星形胶质化瘢痕。已经证实缺氧缺血后新生鼠脑组织中的活性IL-1β的水平增加，外源性IL-1β在脑室内注入后加重了缺血性脑损伤，而IL-β受体拮抗剂的使用或在体内的过度表达减轻了脑损伤的程度。IL-1β借助特异的脑内IL-1受体而起作用，使脑内前炎症介质和前凝血酶原水平增高，促进急性神经病理变化。有一些研究通过PT-PCR测定了脑组织，IL-1β的含量对IL-1在缺氧后神经损伤中的作用进行了观察，结果显示缺氧后IL-1β的RNA表达增高，于4～6 h达峰值，24 h恢复正常，表明IL-1β在脑急性缺氧缺血损伤中发挥重要作用[2，3]。脑缺血后活性IL-1β主要被定位于脑组织的小脑质细胞诱导表现，并且局限在最初12～24 h的较短时间内，说明它主要参与了早期阶段的炎症反应。有研究表明，HIE患儿血浆PBMC体外培养产生IL-1β水平显著高于对照组，而且重度HIE患儿急性期血浆IL-1β水平显著高于对照组和轻度HIE组，恢复期则显著降低，提示病理状态下，HIE患儿机体免疫细胞活化，全身或局部激活的PBMC和巨噬细胞等产生IL-1β作为免疫病理损伤中的重要介质参与了缺氧缺血性脑损伤的炎症反应，并与HIE严重程度有关，在一定程度上反映了HIE患儿脑损伤的程度，对病情的监测具有一定意义。
2 IL-18的作用
IL-18是一种新发现的致炎细胞因子，因为它在结构活化过程受体复合物、信号转导等方面与IL-1β具有相似性，故已经成为逐渐壮大的IL-1细胞因子家族的一个新成员。对新生鼠HIBD模型的研究发现，损伤侧脑细胞IL-18 mRNA和蛋白的表达在再灌注后1～14天逐渐增多，表达高峰位于研究的最后时点损伤后14天；ELISA测定证实缺氧缺血后3天和6天，活性IL-18分别增加了37%和36%[4]。mIL-18和h IL-18均具有IL-1特征样结构，即FX(12)FX(6)FL。这种空间结构上的相似性提示IL-18与IL-1可能识别相同的受体成分，有的学者推测IL-18基因可能定位于IL-1基因附近，位于2913-2921处，甚至认为IL-18和IL-1可能来自同一原始基因，然而从氨基酸序列比较，rIL-18与IL-1β和IL-1的同源性仅为18%和15%，且IL-18与IL-1的生物学功能相差很大，尤其对NK细胞的调节作用。
Okamura等[5]认为IL-18有强大的刺激TH细胞产生IFN-γ的活性，因此命名为γ干扰素诱导的因子，它主要由激活的巨噬细胞产生，诱导IL-18产生的刺激因素有感染、应激等。IL-18在免疫网络调节中有重要作用，能诱导活化T细胞和NK细胞产生IFN-γ。
3 IL-1β和IL-18的关系
虽然IL-1β和IL-18各自在脑缺氧缺血后不同时期发挥主要作用，但其致炎机制却有许多相似之处：(1)IL-1β和IL-18均可以诱导某些趋化因子和黏附分子的表达，不同的黏附分子分别与不同家族的趋化因子共同作用，吸引、黏附、激活中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等参与缺氧缺血后脑组织的破坏；(2)IL-1β和IL-18还可以刺激其他致炎细胞因子的生成，共同促进缺血后脑组织的过度炎症反应；(3)IL-18可以诱导某些细胞产生IL-1β，而这两种细胞因子又可以通过核因子B生成，再诱导多种促损伤的酶类如环氧化酸-2、诱导型一氧化氮合酶等的转录合成，从而加重HIBD[2，6，7]。另外，IL-18还具备增加免疫细胞的细胞毒活性和激活小胶质细胞的作用，这些机制可能也同样参与了脑损伤的恶化进展过程。
4 IFN-γ的作用
1973年Younger和Salvin发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，但抗原性不同于发现的IFN，遂命名Ⅱ型IFN，1980年统一命名为γ干扰素。IFN-γ可诱导吲哚胺2，3-双加氧酶的合成，后者参与色氨酸分解代谢，使色氨酸转变为犬尿氨酸，使血液中色氨酸的水平下降，可能与出现神经系统症状有关。
IFN-γ诱导巨噬细胞可诱导性一氧化氮合酶(iNOS)产生，促进NO的合成，IFN-γ还可诱导小胶质细胞星形细胞的iNOS产生，可能与中枢神经系统的某些疾病的发生或保护作用有关。IFN在完全没有内毒素时不能刺激IL-1转录，反而在转录水平抑制IL-1自身诱导的IL-1产生，但IFN-γ可增加LPS诱导的IL-1转录翻译和分泌。
5 NO和NOS的作用
20世纪80年代初，已有文献报道，乙酰胆碱(Ach)扩张平滑肌必须通过血管内皮细胞松弛因子(即NO自由基)发挥作用，而1988年Carthwaite首次证实脑组织中存在NOS，新生儿窒息是HIE的基础，窒息缺氧后血黏度升高，红细胞变形能力下降，影响脑组织血管的正常灌注和微循环营养物质交换，导致血管平滑肌痉挛，神经元受损，在此病理状态下，可诱导血管内皮细胞和神经元的原生型NOS，少突胶质细胞及病灶中巨噬细胞、中性粒细胞的诱导型NOS均被激活，NOS作用于左旋精氨酸产生大量内源性NO和左旋胍氨酸，NOS的作用主要是通过NO表现出来，NO对脑血管的舒缩起着重要的调节作用。
Kader等发现大鼠脑缺血后NOS活性明显升高，NO、NOS越高，由于轻度HIE缺氧缺血时间短，合成的NO、NOS水平低，而中度及重度均伴有严重缺氧缺血，故NO、NOS持续升高，而高浓度尤其迅速，明显增加，NO、NOS有神经毒性作用，其机制可能是：(1)通过NO自由基产物作用于脑细胞膜上的巯基，使其直接被氧化而遭破坏，NO还可直接进入脑胶质细胞，直接影响线粒体呼吸链和引起核酸的硝基化，损伤胶质细胞；(2)可能介导缺氧时NMDA受体和谷氨酸诱导的神经毒性而致神经元的损害，致中、重度HIE，预后差，易遗留后遗症与NO、NOS明显升高造成的损伤有关。
窒息足月儿在生后第2天，脑血流仍仅为正常的一半，第4天还继续下降，因而可刺激NOS水平持续升高，同时窒息时脑血流减少导致脑细胞缺血缺氧，最终出现损伤，长时间则可形成不可逆性损害。故窒息导致严重HIE，且窒息不仅和HIE的严重程度相一致，也与NO、NOS水平密切相关。有学者发现[8]，大鼠脑缺血后NOS活性明显升高，且24～48 h为高峰期，提示窒息引起脑组织缺氧缺血为NOS升高的主要原因，而应用神经元型NOS(nNOS)抑制剂后可达到减轻神经细胞损伤、死亡和缩小坏死面积的作用[9]，李红丽等实验示大鼠脑缺血12 h NO就可以升高，1～3天达高峰。而应用NO抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂治疗，可减轻窒息后HIE损伤的严重性[10，11]，NO可通过活化CGMP产生，活化钠离子和钙离子通道，诱导细胞水肿。
[参考文献]
1 Szaflarski J, Burtrum D, Silverstein FS. Cerebral Hypoxiaischemia stimulates cytokine gene expression in perinatal rats. Stroke,1995,26:1093.
2 Hagberg H, Gilland E, Bona E, et al. Enhanced expression of interleukin(IL)-1 and IL-6 messenger RNA and bioactive protion after hypoxicischemia in neonatal rats. Pediatr Res,1996,40(4):603-609.
3 Yang GY, Schielke GP, Gong C, et al. Expression of tumor necrosis factoralpha and intercellular adhrsion molecue1 after focal ceredral ischemia in interleukin1β converting enzyme deficient mice. J Cereb Blood Flow Metab,1999,19(10):1109-1117.
4 Liu XH, Kwon D, Schielke GP, et al. Mice deficient in interleukin1 converting enzyme are resistant to neonatal hypoxicischemic brain damage. Cereb Blood Flow Metab,1999,19(10):1099-1108.
5 Hedtjam M, Leverin AL, Eriksson K, et al. Interleukin18 involvement in hypoxicischemic brain injury. J Neurosci,2002,22(14):5910-5915.
6 BonaE, Andersson AL, Blomgern K, et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxiaischemia in immature rats. Pediatr Res,1999,45(4Pt1):500-509.
7 LebelBinay S, Berger A, Zinzindohiue F, et al. Interleukin18: biological properties and clinical imlications. Eur Cytokine Netw,2000,11(1):15-26.
8 Yang CH, Lai HW, Zhan CL, et al. Expression of hippocampal neurone in aged rats after brain ischemia/reperfusion and its role in DND development. Chin Jtraumatol,2002,5(4):232-236.
9 Sasaki T, Hamada J, Shibata M, et al. Inhibition of nitria oxide production during global ischemia ameliorates ischemic damage of pyramidal neurons in the hippocampuss. Keio J Med,2001,50(3):182-187.
10 Eun BI, Liu XH, Barks JD. Pentoxifyuine attenuates hypoxicisochemic brain injury in immature rats. Pediatr Res,2000,47(1):73-78.
11 Tswji M, Higwchi Y, Shiraishi K, et al. Protective effect of a minoguanidine on hypoxicischemic brain damage and tempiral profile of brain nitric oxide in neonatal rat. Pediatr Res,2000,47(1):79-83.
作者单位： 1 100012 北京，中国航空工业中心医院儿科
2 062552 河北任丘，华北石油管理局总医院儿科
(编辑：江 宇), 百拇医药(齐铁雄，王长华，黄家红)