成骨细胞对磨损微粒相关因子的生物学反应
1 引 言
磨损微粒是引起假体周围骨溶解及无菌性松动的重要因素[1～3]，但此过程是一个渐进复杂的病理过程。当假体周围细胞(包括成骨细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和破骨细胞等)受到磨损微粒持续刺激时，将释放IL1、IL6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNFα)[2]、单核细胞化学趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein1，MCP1)[4]、IL8[4]、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)[5]、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)[6]及转化生长因子β1(transforming growth factorβ1，TGFβ1)[2]等，但这些因子的分子学机制尚未完全阐明。
近年来先后发现的TNF超家族新成员——护骨素(osteoprotegerin，OPG)及护骨素配体(osteoprotegerin ligand，OPGL)为进一步探讨这种机制提供了可靠依据[7～9]。研究结果表明，虽然多种因素能从不同的方面调节破骨细胞形成及活化，但OPG与OPGL是分子水平调控各种刺激因子诱导破骨细胞形成及功能信号转导的最终因子，是成骨细胞调控破骨细胞的重要因素，二者之间的平衡在调节骨代谢中起决定性作用[7～9]。这意味着由假体源性磨损微粒刺激所产生的IL1、TNFα、PGE2等相关因子极可能通过作用于成骨细胞而发挥其生物学作用，相关研究虽然不多，但支持这种推测。因此，本文将就此专题最新的体外研究进展作一综述。
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2 相关因子与成骨细胞骨形成及其表型
有机骨基质的90%为Ⅰ型胶原(由α1和α2链连接而成)，而产生有机骨基质是成骨细胞最重要的功能之一，因此，Ⅰ型胶原基因或蛋白质表达的变化是成骨细胞骨形成作用受到影响的重要指标[2，10，11]。TNFα与PGE2能引起成骨细胞前胶原(procollagen)α1[1]基因表达抑制，从而引起Ⅰ型胶原合成减少[12，13]，其机理尚不十分清楚。相关实验研究显示，TNFα能激活核因子κB(nuclear factorκB，NFκB)，其引起成骨细胞有机骨基质合成减少的机制可能与钛微粒相似，即TNFα和钛微粒能诱导类似的NFκB复合物而发挥作用，但其作用于复合物上的结合位点不同[10]。TNFα与钛微粒共同作用于成骨细胞后，能抑制碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的产生，且其作用呈叠加效应[14]。而TGFβ1可通过自分泌作用引起骨细胞Ⅰ型胶原的合成[2]，部分逆转促骨吸收因子的作用，且在钛合金培养皿中还能刺激ALP、骨桥素(osteopontin，OPN)表达增加[15]。这表明除TGFβ1促进骨形成外，其他因子如TNFα、PGE2等则起相反作用。
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3 相关因子与成骨细胞增殖、活力
成骨细胞增殖与活力是成骨细胞发挥其作用的基础，但体外细胞培养显示，TNFα可明显降低成骨细胞活性，刺激其凋亡，而IL1β、IL6、PGE2及TGFβ1则无此作用[2，16]。非中毒浓度的TNFα降低成骨细胞增殖，与钛微粒共同干预后，能引起叠加抑制效应[2，14]；PGE2能降低成骨细胞增殖，但TGFβ1作用与之相反，而IL1β与IL6对此无影响[2]。这意味着各种因子对成骨细胞活力、增殖的影响呈成分或浓度依赖性，其作用不容忽略。
4 相关因子与成骨细胞源性因子释放
在磨损微粒的刺激下，假体周围细胞释放各种因子如IL6、IL8、PGE2[2，4～6]等。这些相关因子干预成骨细胞后，也出现类似结果[2，4，10，14，17，18]。在TNFα干预下，成骨细胞可释放IL6[2，10，14，17，18]、IL8[4]、IL11[19]、MCP1[4]及TGFβ1[2]。其中，IL6通过在成骨细胞膜上表达的受体促进破骨细胞分化，导致骨溶解吸收[20]；IL8[4]与MCP1[4]通过募集中性粒细胞或单核/巨噬细胞，启动或增强假体周围的无菌性过程[4]，可能在早期起作用[11]。与TNFα作用类似，PGE2也能上调成骨细胞TGFβ1的表达[2]，这种上调作用可能是机体的代偿性骨保护反应，可部分代偿PGE2及TNFα等因子所引起的促骨溶解及抑制骨形成反应。IL1β可引起IL6[17，18]及IL11[19]的释放，促进骨溶解。另外，TNFα、IL1可诱导人成骨细胞(human osteoblasts，HOB)、MG63细胞表达MMP1[21]，IL6还可诱导小鼠成骨细胞MMP2、MMP3及MMP13表达[6]，直接引起细胞外骨基质降解。
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目前认为，这些由假体周围细胞释放的相关因子最终主要是通过影响成骨细胞OPG及OPGL表达水平来调控破骨细胞形成与功能[7～9]。研究结果显示，OPGL是刺激破骨细胞分化、激活并抑制破骨细胞凋亡的基本因素，其作用能被其诱饵受体——OPG阻断，后者通过中和性结合OPGL而发挥骨保护作用，两者表达量及其相对比值可能决定着假体骨整合或松动的发生[7～9]。据体外研究证实，IL1β[22]、TNFα[22]、TGFβ1[14]增加成骨细胞OPG基因及蛋白质表达，并发挥骨保护作用，而PGE2能降低其释放，有利于OPGL作用的发挥[23]；IL1β[22]、TNFα[22]、IL11[7]及PGE2[7]则促进OPGL mRNA及蛋白质的表达，从而促进破骨细胞分化成熟并增加其活性，而TGFβ1则下调其表达，抑制骨溶解吸收[14]。值得注意的是，IL1β与TNFα能同时上调成骨细胞OPG和OPGL表达水平[22]，而一般认为其为促骨吸收因子，这意味着两者极有可能引起OPGL/OPG的比值增加，从而导致OPGL与核因子κB受体活化因子(receptor activator of NFκB，RANK)结合增加，引起骨溶解[22]。此外，IL1β与TNFα还能引起其他促骨吸收因子的释放[17，19]，也有助于其实现骨溶解作用。
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尽管如此，但并非所有假体周围相关因子发挥作用都需要OPG和OPGL介导。如IL6促进破骨细胞分化的作用受体在成骨细胞上[20]，但其并不影响成骨细胞OPG和OPGL的表达[22]；而IL1虽然能调控成骨细胞OPG和OPGL表达水平[22]，但其也可直接促进破骨细胞融合及功能活化[24]；TNFα在巨噬细胞集落刺激因子存在的前提下，可直接引起假体周围巨噬细胞分化成破骨细胞[25]。这些现象表明在假体周围极可能存在着其他的介导机制。当假体周围大量磨损微粒形成及炎性介质释放时，这些特殊机制将会发生作用[25]。
5 结 语
综上所述，磨损微粒刺激假体周围细胞所释放的相关因子，在体外不同程度地影响了成骨细胞的活性、增殖、表型及其功能。成骨细胞这些变化能影响假体周围骨床的改建与骨长入[2]，引起假体周围骨溶解及假体松动。这些因子引起成骨细胞OPGL、OPG及其比值表达的变化可能是其主要分子作用机制。由于磨损微粒及其相关各种因子在体内构成了一个复杂的网络，可单独或联合作用于假体周围细胞，因此，假体周围骨溶解及无菌性松动的机制非常复杂。进一步阐明这些相关因子对成骨细胞的生物学作用及其在体内与体外作用的对应关系，将是一项很有意义的工作。
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参考文献：
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[20] Udagawa N，Takahashi N，Katagiri T，et al.Interleukin(IL)6 induction of osteoclast differentiation depends on IL6 receptors expressed on osteoblastic cells but not on osteoclast progenitors[J].J Exp Med，1995，182：14611468.
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[21] Rifas L，Fausto A，Scott MJ，et al.Expression of metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human osteoblastlike cells：differentiation is associated with repression of metalloproteinase biosynthesis[J].Endocrinology，1994，134：213221.
[22] Hofbauer LC，Lacey DL，Dunstan CR，et al.Interleukin1 β and tumor necrosis factorα，but not interleukin6，stimulate osteoprotegerin ligand gene expression in human osteoblastic cells[J].Bone，1999，25：255259.
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[23] Tsukii K，Shima N，Mochizuki S，et al.Osteoclast differentiation factor mediates an essential signal for bone resorption induced by 1α，25 dihydroxyvitamin D3，prostaglandin E2，or parathyroid hormone in the microenvironment of bone[J].Biochem Biophys Res Commun，1998，246：337341.
[24] Jimi E，Nakamura I，Duong LT，et al.Interleukin 1 induces multinucleation and boneresorbing activity of osteoclasts in the absence of osteoblasts/stromal cells[J].Exp Cell Res，1999，247：8493.
[25] Sabokbar A，Kudo O，Athanasou NA.Two distinct cellular mechanisms of osteoclast formation and bone resorption in periprosthetic osteolysis[J].J Orthop Res，2003，21：7380.
(1.广州军区武汉总医院骨科，湖北 武汉 430070；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科，湖北 武汉 430030), 百拇医药(蔡贤华，陈安民，陈庄洪)
磨损微粒是引起假体周围骨溶解及无菌性松动的重要因素[1～3]，但此过程是一个渐进复杂的病理过程。当假体周围细胞(包括成骨细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和破骨细胞等)受到磨损微粒持续刺激时，将释放IL1、IL6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNFα)[2]、单核细胞化学趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein1，MCP1)[4]、IL8[4]、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)[5]、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)[6]及转化生长因子β1(transforming growth factorβ1，TGFβ1)[2]等，但这些因子的分子学机制尚未完全阐明。
近年来先后发现的TNF超家族新成员——护骨素(osteoprotegerin，OPG)及护骨素配体(osteoprotegerin ligand，OPGL)为进一步探讨这种机制提供了可靠依据[7～9]。研究结果表明，虽然多种因素能从不同的方面调节破骨细胞形成及活化，但OPG与OPGL是分子水平调控各种刺激因子诱导破骨细胞形成及功能信号转导的最终因子，是成骨细胞调控破骨细胞的重要因素，二者之间的平衡在调节骨代谢中起决定性作用[7～9]。这意味着由假体源性磨损微粒刺激所产生的IL1、TNFα、PGE2等相关因子极可能通过作用于成骨细胞而发挥其生物学作用，相关研究虽然不多，但支持这种推测。因此，本文将就此专题最新的体外研究进展作一综述。
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2 相关因子与成骨细胞骨形成及其表型
有机骨基质的90%为Ⅰ型胶原(由α1和α2链连接而成)，而产生有机骨基质是成骨细胞最重要的功能之一，因此，Ⅰ型胶原基因或蛋白质表达的变化是成骨细胞骨形成作用受到影响的重要指标[2，10，11]。TNFα与PGE2能引起成骨细胞前胶原(procollagen)α1[1]基因表达抑制，从而引起Ⅰ型胶原合成减少[12，13]，其机理尚不十分清楚。相关实验研究显示，TNFα能激活核因子κB(nuclear factorκB，NFκB)，其引起成骨细胞有机骨基质合成减少的机制可能与钛微粒相似，即TNFα和钛微粒能诱导类似的NFκB复合物而发挥作用，但其作用于复合物上的结合位点不同[10]。TNFα与钛微粒共同作用于成骨细胞后，能抑制碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的产生，且其作用呈叠加效应[14]。而TGFβ1可通过自分泌作用引起骨细胞Ⅰ型胶原的合成[2]，部分逆转促骨吸收因子的作用，且在钛合金培养皿中还能刺激ALP、骨桥素(osteopontin，OPN)表达增加[15]。这表明除TGFβ1促进骨形成外，其他因子如TNFα、PGE2等则起相反作用。
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3 相关因子与成骨细胞增殖、活力
成骨细胞增殖与活力是成骨细胞发挥其作用的基础，但体外细胞培养显示，TNFα可明显降低成骨细胞活性，刺激其凋亡，而IL1β、IL6、PGE2及TGFβ1则无此作用[2，16]。非中毒浓度的TNFα降低成骨细胞增殖，与钛微粒共同干预后，能引起叠加抑制效应[2，14]；PGE2能降低成骨细胞增殖，但TGFβ1作用与之相反，而IL1β与IL6对此无影响[2]。这意味着各种因子对成骨细胞活力、增殖的影响呈成分或浓度依赖性，其作用不容忽略。
4 相关因子与成骨细胞源性因子释放
在磨损微粒的刺激下，假体周围细胞释放各种因子如IL6、IL8、PGE2[2，4～6]等。这些相关因子干预成骨细胞后，也出现类似结果[2，4，10，14，17，18]。在TNFα干预下，成骨细胞可释放IL6[2，10，14，17，18]、IL8[4]、IL11[19]、MCP1[4]及TGFβ1[2]。其中，IL6通过在成骨细胞膜上表达的受体促进破骨细胞分化，导致骨溶解吸收[20]；IL8[4]与MCP1[4]通过募集中性粒细胞或单核/巨噬细胞，启动或增强假体周围的无菌性过程[4]，可能在早期起作用[11]。与TNFα作用类似，PGE2也能上调成骨细胞TGFβ1的表达[2]，这种上调作用可能是机体的代偿性骨保护反应，可部分代偿PGE2及TNFα等因子所引起的促骨溶解及抑制骨形成反应。IL1β可引起IL6[17，18]及IL11[19]的释放，促进骨溶解。另外，TNFα、IL1可诱导人成骨细胞(human osteoblasts，HOB)、MG63细胞表达MMP1[21]，IL6还可诱导小鼠成骨细胞MMP2、MMP3及MMP13表达[6]，直接引起细胞外骨基质降解。
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目前认为，这些由假体周围细胞释放的相关因子最终主要是通过影响成骨细胞OPG及OPGL表达水平来调控破骨细胞形成与功能[7～9]。研究结果显示，OPGL是刺激破骨细胞分化、激活并抑制破骨细胞凋亡的基本因素，其作用能被其诱饵受体——OPG阻断，后者通过中和性结合OPGL而发挥骨保护作用，两者表达量及其相对比值可能决定着假体骨整合或松动的发生[7～9]。据体外研究证实，IL1β[22]、TNFα[22]、TGFβ1[14]增加成骨细胞OPG基因及蛋白质表达，并发挥骨保护作用，而PGE2能降低其释放，有利于OPGL作用的发挥[23]；IL1β[22]、TNFα[22]、IL11[7]及PGE2[7]则促进OPGL mRNA及蛋白质的表达，从而促进破骨细胞分化成熟并增加其活性，而TGFβ1则下调其表达，抑制骨溶解吸收[14]。值得注意的是，IL1β与TNFα能同时上调成骨细胞OPG和OPGL表达水平[22]，而一般认为其为促骨吸收因子，这意味着两者极有可能引起OPGL/OPG的比值增加，从而导致OPGL与核因子κB受体活化因子(receptor activator of NFκB，RANK)结合增加，引起骨溶解[22]。此外，IL1β与TNFα还能引起其他促骨吸收因子的释放[17，19]，也有助于其实现骨溶解作用。
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尽管如此，但并非所有假体周围相关因子发挥作用都需要OPG和OPGL介导。如IL6促进破骨细胞分化的作用受体在成骨细胞上[20]，但其并不影响成骨细胞OPG和OPGL的表达[22]；而IL1虽然能调控成骨细胞OPG和OPGL表达水平[22]，但其也可直接促进破骨细胞融合及功能活化[24]；TNFα在巨噬细胞集落刺激因子存在的前提下，可直接引起假体周围巨噬细胞分化成破骨细胞[25]。这些现象表明在假体周围极可能存在着其他的介导机制。当假体周围大量磨损微粒形成及炎性介质释放时，这些特殊机制将会发生作用[25]。
5 结 语
综上所述，磨损微粒刺激假体周围细胞所释放的相关因子，在体外不同程度地影响了成骨细胞的活性、增殖、表型及其功能。成骨细胞这些变化能影响假体周围骨床的改建与骨长入[2]，引起假体周围骨溶解及假体松动。这些因子引起成骨细胞OPGL、OPG及其比值表达的变化可能是其主要分子作用机制。由于磨损微粒及其相关各种因子在体内构成了一个复杂的网络，可单独或联合作用于假体周围细胞，因此，假体周围骨溶解及无菌性松动的机制非常复杂。进一步阐明这些相关因子对成骨细胞的生物学作用及其在体内与体外作用的对应关系，将是一项很有意义的工作。
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