巴德年:3P医学
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2006年9月21日
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主题：“第三届中国百名医学家峰会”(四层第十四会议室 综合论坛)
时间：2006年8月14日(上午)
地点：北京·京西宾馆 会议楼四层第十四会议室
孙革新：今天上午报告的题目是3P医学(医学的新概念)，今天报告的是由中国工程院士浙江医学院院长，中华协和医科大学巴德年教授给大家主讲，大家欢迎!
巴德年：大家好!我讲的是一个新的观念，实际上是最近三年科学上的进展，正像同志们所熟悉的，由Anesthesia的发展到Aseptic的发展，出现了Surgery。今天我所讲的是人类基因完成以后对医学的影响。
2003年人类首席科学家向世界宣布第一号DNA基因的完成，实际上在人类基因组完成之前谁也没有想到人的基因如此之少，人只有31000个基因，而一棵芥菜就有26000，这里提出一个问题，基因的多少和生物的复杂性之间有什么样的关系？特别是在座的诸位我相信你们念书时候学的概念，比如说，由DNA转成RNA，而形成蛋白质就是所谓的分子法则，这基本没错的，但最后一句话错了，一个基因产生一个蛋白质，这句话错了，因为人只有30000多基因，但一个人可以形成比这多的蛋白质。
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那么，一个基因怎么样形成几个蛋白质？这是一个人的基因，可以有两个外显子，一个外显子，甚至几十个外显子，可以有不同的组合产品蛋白质，于是一个基因就可以产生几个蛋白质，甚至产生十几个蛋白质，这是推测，是理论，坚定吗？真的，这是最近由瑞士科学家完成的一个工作，具体我不去讲它。
比如所有基因全部转换为蛋白质，如果不同的规定产生完全与上面不同的蛋白质，已经被证明。最近两年一个基因可以产生几个蛋白质，甚至是怎样产生的都已经有了相当的报道。这是第一个没有想到的。
第二个没有想到，真正产生蛋白质的整个顺序过程中只有红的这么一点，也就是说在座诸位念书的时候学基因，然后形成MRNA，现在问题出现了，那98%去哪了。我下面说的都是那98%，因为这2%你们都学过，是由DNA转成MRNA，越是非编码部分越多的反而动物越高级。
大家注意，大肠杆菌只有20%，而到了人只有2%编码部分，而非编码部分有98%。这是为什么？为什么非编码越多的动物外高级？非编码有什么用？这是德国科学家的一个研究，左边的芥菜是圆叶的，而右边的是锯齿叶的。大家都学过，遗传性决定于生物体的表型，告诉大家这两个遗传形一样，这样的情况下表型不一样，为什么呢？就是往外边芥菜里面加了一点小RNA，结果造成了形不一样，这是过去人们不知道的。乃至到现在微小RNA等等理论都出来了。
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这是美国杜克大学的研究，上面的图片是五只老鼠，由于加入小RNA之后它们的颜色不一样。营养、环境影响遗产表型，这两个加在一起就是最近及其盛行的说法，表观遗传学的观念。下面的图片，是去年发表的，这个老鼠尾巴打弯这是由于基因决定，也就是说从上到下全部都打弯，是一种遗传现状，但是在妊娠期就是这样，大家注意这是去年SCIES报道的。
由研究非编码部分最近诞生及其有价值的理论和一个最有价值的应用。第一个理论，就是真核细胞，有了真核细胞才有了动物等，首先问真核细胞怎么来的？经过DNA比对主要是比对非编码部分，发现真核细胞核来自于古细菌，而细胞浆的DNA来源于原核细胞，这就诞生了所谓的真核细胞。这是在生物中了不起的一个论述。
这又是一个理论，大家可能在报纸上曾经看过，也是测非编码部分DNA最后得出的结论，怎么来的你们都不要管。结论是人起源于非洲，我念书包括和我年龄差不多的，我们都是说周口店人、山顶洞人等，黄河流域是人的发扬地。而他的研究是从这里开始，经过中东然后去了欧洲，这是人类的起源，并且理论比对结果就是这样。我开始想不通，可是我一细想，包括在位各位你们会想通的，闭上眼睛一样，喀麦隆、埃塞俄比亚的人，他们的眼神，皮肤的颜色不比我们更像我们的祖先吗？所以在这点上我想，一会儿我还要讲到黑种人、白种人和黄种人的比较，你会发现黄种人跟我们的祖先有一定的区别，因为大家知道美国的白种人是从非洲过去的，美国的黑种人是从非洲过去的。
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下面再讲个最实用的，这个到现在还叫基因指纹技术，实际上不是做技术，是做DNA实验中的排列，非常简单的晾干酸做一组，然后再做一组，比如GT、GT，最多做四组就可以做出来，做出什么结果呢？这三个比如是犯罪嫌疑人，这边是在现场的一滴血，大家可以看到这个B和这个是一样的，那么怎么办？把A和C放了，把B抓起来，这就么简单。现在公安局在这方面的准确率抓1000个，只有一个是错的，99.9%都是对的，这项技术可以说已经非常成熟。
这是做亲子鉴定，这几条带来源于母亲，这两条带来源于两个可能的父亲，做一下对比就可以知道哪个是孩子的父亲。可能来个男人都和这个母亲有关系，但是这个孩子只会和这个真正的父亲有关系。同样这个技术非常之成熟，现在做亲自鉴定没有做什么血型什么H2，那都不准，最准的就是这个。
下面再讲个例子，这个病本来在1872年就发现了，但是没有引起人们的重视，到了1967年由于美国一个最著名的歌手叫伍迪，他死于这个病，名人死于这个病，那么这个病跟着这个明人也出了名。伍迪死后伍迪的夫人把伍迪的钱组成了这个病的研究基金。其中有一个大夫对研究这个病非常积极，为什么呢？他夫人也得了这个病，他三个小舅子都是这个病，那大家设想，他至少有一半机率他的孩子就得是这个病，而他的女儿为了研究这个病在委内瑞拉走访了3000多个患者，最后就是他发现了这个基因，这个基因非常怪，前面有这样的CAG-CAG-CAG，但是如果在35个以内，一辈子没事，要求不超过39个，越多发病越早，比如40几个，那好50、60岁发病，要是60几个十分可能40来岁发病，再多可能30几岁发病。这个病的严重性在于是一个治不了的死人的病，开始疼痛，完了痴呆，最后死亡。可是一旦发病会遗传。而这种蛋白实际上是有用的，在正常情况下的处境神经细胞中的生产因子，可是前面古埃稀埃一长了就不行了，落到了细胞浆和细胞核就使神经细胞死掉。
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我提出一个办法，当然这个办法从搞生物技术来讲将来肯定是可能的，就是把多余的那部分切掉，留20个不就没事了，完了以后再让他生儿生女，对他的性细胞修复完以后，把多余的那套拿掉，他这辈子就是这样，但他儿女没有了。
刚才我说真正有用的基因就占到2%，其实有好多基因曾经在进化过程中有用了，后来死掉了，回来变成了假基因，基于怎么变的我不去讲他，我们不管，这是正常的一个基因，就丢了这么一点就变成假基因，回到下面个别的图片特别是产生中值码，一旦出现这个基因就死掉。
有意思在这儿，我们过去一说进化，老说这样的话，就是说有用的保留了，没用的都退化了，这话是不对的。给大家举个例子，看这个图片，这是老鼠的基因，这是人的基因，这些都是有用的，都一样，到这儿这个基因老鼠保留，但到这儿人这个基因死掉了，这是什么基因呢？是产生跟血酸形成有关的一个霉，老鼠不吃维生素C没问题，老鼠本身有这个霉自己会做维生素C，而人不行，曾经在进化过程中有过跟老鼠一样的功能，但后来死掉了。
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下面的图，这是一个嗅觉上皮，开始这是人的、这是猴子的、这是狗的、这是老鼠的，人和狗的总的基因数差不多，而慢慢人的嗅觉基因大规模都死掉了，可是狗呢？也死掉一些，死的少，这个非常容易解释，狗的鼻子比人的好使，过去有句话说人是最高级的，有用的就保留了，没用的进化了，是不对的，应该怎么说呢？是经常用的保留了，而经常不用的退化了。所以我再说，现在不说别的，我就发现小孩现在写字就不太行，为什么呢？老敲计算机，敲惯了以后写字就不行了，时间短没关系，老这么进行下去两代三代就不行了。
讲到这里有这么个图特别是有意思，这是去年在美国的一家杂志上的一个图，过去是非编码部分都属于垃圾，没用，用不着研究，所以都扔倒垃圾里面去了，扔的是什么呢？酸螺旋DNA。现在什么情况呢？这老太太不是捡垃圾的，你看她穿一个白大褂，口袋里来有两支笔，这是科研人员，为什么呢？从垃圾筒捡回来，将来重新研究，所以这是我讲的第二个问题，就是基因组是第二个万万没有想到负载基因的排列顺序不到2%，而那98%干嘛来的是近年来研究的重点。
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第三个没想到，谁也没想到，在座的你我他，我们之间99.9%的DNA顺序只差不到千分之一，你和我就差那么千分之一你别管高大魁梧，这边这个长的十分浓缩，但就只差不到千分之一。这边这张图，整个电梯里一个喷嚏引起了这么多人的不良反应，而只有这个人没有反应，这就说明因为这千分之一的基因对于不同病的易感性，过去我们一说你的基因和我的基因不一样，告诉大家实话“没啥区别”而在你的基因中的核干酸，最多也就1、2、3个核干酸不一样。
这张图上是世界上的三个名人，第一个是A，中间隔1000个、2000个都一样，而到这儿是T了，这个是G，就差这么一个，就把差这么一个不一样叫做单核肝酸，在基因组基因中有时候差那么一个差两个，最多也就差3、4个，就构成了一些区别，而这些区别就造成了有的人是黑人，有的人是白人，有人不得这个病，有些人得这个病。
这张图上表现的是就变这么一个核肝酸，这个人就是正常与疾病之间的关系。
, 百拇医药 下面再讲一个病，是非常时髦的病，现在搞动脉硬化的都知道这个事，债权子蛋白，其中的IB(音译)E4就得这个病，如果是E3就没事，差在哪啊？就在334这个位置上E4是个G，而E3上是A，就仅此差这一个，成百上千个基因都一样，就仅差这一个就有事。但是有个例外发生，非洲新的几内亚人E4的人多，但是得动脉硬化的人不多，到那一看几内亚的人几乎一年头吃不着肉，也吃不着多少油，是以素食为主的这样一个民族。就在这个调查过程中发现了一个特殊人群，而这个人群开始出现冠心病，这个人群就是法国人和美国人在几内亚开的矿工，老板不愿意让矿工中午上来回家吃饭，所以免费提供一顿午餐，午餐就是大家所熟悉的麦当劳汉堡包，这些人以前是不吃油也吃不着多少肉的，但中间经过一个饮食肉和油是有很大关系，这说明一个问题，如果你是APOE4，那么如果你要是节俭注意就可能不会得动脉硬化，如果你是APOE4还胡吃海塞，那么你得动脉硬化的可能性就相当大。E4不但跟动脉硬化有关而且跟老年痴呆也及其相关。
大家注意这是我最新看到的一个杂志，发现了人和肥胖相关的染色体，在这个位置上发现了一个基因，如果这个位置是来自于两条DNA双链中在这个点上都是抛线就是这样，如果一个是G一个是C就不会肥胖。这是今年4月14号Science的报道，这里有非常好的一句话，其中分了5组人群，其中命名两条线相对都是C，但惟有一组没有肥胖，他们的职业是护士，后来了解为什么护士就没胖，非常简单，护士有知识，她知道怎么保护，护士对于保持体型比保持脸还重要，实际上对健康最重要的不是那个脸，而是那个型。所以这个报告中出来很多文章都引它，如果加小心也可以避免肥胖，因为避免肥胖可以避免掉很多病。所以这篇文章写得非常之好。
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这也是一个最新的报告，大家注意这个圆圈是白种人，这个X是黄种人，三角是黑种人，大家注意白种人和黄种人之间没什么区别，相差不多，而含三者助研白种人和白种人之间相差比较大。同样用另外一种方法，蓝的是黄种人，红的是白种人，差的也不多，而绿的支离破碎，这样的差别造成了什么结果呢？大家注意看，这是2004年美国FDA在世界上第一次批算的一个药，药名叫BIDIL，是个合剂，这个药已经证明对白种人、黄种人没用，但是做了1050个黑人效果良好。所以FDA批准这个药用于心脏病针对于黑种人治疗。并且大家看这是世界上第一个人种伦理型的药物。大家设想如果在60年代FDA敢批准一个药给黑人那民族歧视到何种程度。现在证明完全是针对DNA比对白种人和黑种人有区别。所以这个药发出以后黑种人一点意见也没有。
大家知道P450是一个最重要的霉，主要是把药吃进去后把药分解成有效成分，P450活性好那有效成本就有效的产生，如果不行，这个P450功能好还可以解毒，如果只差这么一个核肝酸，P450功能会消失，再吃这个药没效果，现在我国的一个医学的院士就是在做P450，说你用这个药没用，你用这个药好使。
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由于我看了这篇文章觉得很好，不知道在座的有没有心脏病患者。这是1受体，大家都非常熟悉人的受体分1受体和2受体，最近发现在1型当中又可以分成3个型，做了1040个病人，其中两条链都是编码晶氨酸的，在这个位置上，有490人一个是及晶氨酸一个是甘氨酸的450人，都是甘氨酸的10人。也就是说都用针对这种病的药对2Copies有效，而其他的根本没效。我说到这里马上有人会问，像这个图是一个人群，事实知道有一部分是没用的，有一部分吃一点就中毒，还有一部分正好，将来要把这一部分挑出来来达到选择正确的对药，选择正确的病人，这是将来药物遗传学所要解决的问题。
大家会提出你说的倒挺好，这玩意儿能办到吗？这是SCIENCE发布的一个报告我看到很受鼓舞，过去做一个完整人体基因测序要100万美元，就是差不多1000万人民币，这么多钱能做吗？但是现在再过两年这个指标就能实现用1000美元就可以做一个完整的基因组测序，这个大家不用不相信，为什么呢？技术这个东西就是这样。
医生也不要愁，医生用不着看基因组顺序，有人给你报告，将来是什么样呢？将来就这样了，医生问“你基因图带来了吗？”患者从兜里掏出基因图，以后不用你看，往计算机中一插，计算机就会显示情况。就像现在做CT是一样的。问题出在哪，你做大夫的，看完了基因图谱，总得知道它怎么生活，比如说看到你第二个染色体是两个C，有肥胖基因，将来容易肥胖，那你就得告诉他你要不加小心你就容易肥胖，就得想办法给他一个生活处方，让他按你这个办法让他不胖。回过头来不是给你光送基因图谱的，有病来的，比如拉肚子，你给他这分析的药，但这是治疗处方，以后不一样了。有三个词，一个叫预见，一个是预防，最后是个人化。由于这三个词都是P打头的，所以我就叫3P医学。
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遗憾的是当今医学无论是国内、国外都没有达到像3P医学一样，现在什么状态呢？现在是这样，这是一条线，临床，我们现在看到病人所做的研究都在这儿，都是疾病的晚期或者中末期，技术进步没？进步很大，不用说别的，现在的心肌梗塞有几个马上就死的？!一回不行先溶酸，接着放支架，再不行搭桥，且能维持一阵，肾功能衰竭，如果一次投资15万问题不大可以活下去。但是这些疾病都是属于疾病的晚期或者末期，针对这些可能造成的因素，刚一发病就想办法处理，现在正好相反，在座的各位包括我本人，我们所做的工作几乎都在这里，而最大头的在这里，要想使整个医学有大的改善，于是应该注意这些问题。
这个图左边是医疗技术的进步，但这边是医疗费的上涨，这不是光说中国，全世界都是这样。医疗进步是进步的，但这个斜度比如这是45度，但医疗费上涨是60度，所以看病贵的问题是一个非常严重的问题，但是又是难以避免的问题。比如说我现在想，以前我读大学的时候心肌梗塞就意味这死，心肌梗死能活过来的好象都在说这人真命大，都说这人大难不死必有后福，实际上现在的心肌梗死有几个死的？ 但是把话说回来，原来放在床上基本上主要是观察那当然省钱了，现在又是溶酸又是支架，显然得贵啊，我想在国外做一个心脏搭桥收10万8万可能是贵的，到安贞收6、7万算贱？但是怎么看贵贱呢？这图表现从整个医学的角度应该强调预防，能一级预防最好一级预防，如果不能一级预防就二级预防、三级预防。比如说什么叫一级预防呢？就是别让他得，二级就是刚有矛头就发现，早期治。三级预防就是得了冠心病，能不让他得心肌梗死，你能做到三级预防也了不起呀？我们把预防为主这句话老是挂在嘴上，而没有把真正预防为主贯彻执行，我们一强调预防为主好象是CDC的事，不对，CDC是预防为主的一支重要部委，但是所有医务人员是防病治病中最重要的贯彻预防为主的主力军。
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另外，随着将来医院走向整个社会，而我们医学要从以为患者服务为主变成为整个民族、整个人类，所以只有当我们所有的人，特别是农民能够享受人人享有卫生保健的时候，我国的医药卫生的改革才能算得上成功!
所以我主张搞基础、搞临床的相结合，搞医学跟高工学的相结合才有可能产生新的药物核心的疗法。
在这样一个新的时代应该有新的思想构筑新的观念，寻求新的途径来创制新的药物核新的疗法，才能诞生具有中国特色合乎满足民族需求新的医学!
孙革新：非常感谢巴德年教授的演讲!巴院士特别地提到我们在治疗上、在诊断上方向的问题，我想他讲的非常清楚，让我们再次以掌声感谢巴院士。
下面我们的报告题目是“业有才广——创新型科技人才培养的体会”，由中国工程院院士、北大医院名誉院长、北大泌尿外科研究所名誉所长郭应禄演讲，有请郭院士!, 百拇医药