高血压治疗达标与降压药物选择
高血压患者的血压应控制到什么水平？如何控制？在药物选择方面应考虑哪些因素？2006年7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任Matthew R Weir教授专程来华，就上述临床医生最关注的问题作了专题报告。本文就报告内容整理如下。
为有效降低心血管事件危险，理想血压应控制在120/80 mmHg以下
传统高血压定义为，在未服用抗高血压药物情况下，年龄大于18岁的成年人收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(SBP)≥ 90 mmHg。上世纪90年代后，随着美国高血压指南JNC 7的发表及WHO/ISH指南的公布，高血压诊断标准趋向前移。其原因在于美国流行病学研究资料显示，对于40~70岁的个体，血压从115/75 mmHg至185/115 mmHg，收缩压每增加10 mmHg，心血管疾病的危险相应增加1倍。
Framingham进行的一项长达10~12年的心血管事件研究发现，第5年后，正常上限血压(SBP ：130~139 mm Hg 或 DBP ：85 ~89 mm Hg)、正常血压(SBP ：120~129 mm Hg 或 DBP： 80~ 84 mm Hg)和理想血压(SBP<120 mm Hg 且 DBP< 80 mm Hg)人群间的累计心血管事件发生率有显著差异，与女性相比，在男性人群中观察到的血压和心血管事件的相关性更明确，曲线更陡峭(图1、2)。
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一项大规模荟萃分析主要针对DBP<90 mmHg的目标水平进行分析。结果表明，SBP与心血管事件死亡率的相关性是肯定的。任何年龄组(40、50、60、70、80岁)基础血压水平越低，发生心血管事件的危险越低。
2003年美国推出最新高血压指南JNC 7将正常血压定义为<120/80 mmHg，无“正常高值” 的血压界限，将120~139/80~89 mmHg定义为高血压前期，140~159/90~99 mmHg 定义为1级高血压，160/100 mmHg 及以上定义为2级高血压。这显示了理想血压控制目标的变化，即血压控制在120/80 mmHg以下最佳，可有效降低心血管事件发生危险。
并非所有患者都必须将血压降至理想水平，应根据患者情况进行个体化治疗。但总体来说，血压的降低与心血管事件危险的减少有一个连续的线性相关性。目前认为，治疗达到的第一个目标是140/90 mmHg, 如果患者还合并其他危险因素(如糖尿病)，则应将血压进一步降至130/80 mmHg或120 mmHg/80 mmHg以下。
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早期干预，控制高血压，改善预后
最近TROPHY研究对高血压前期患者进行了观察。研究对象的基础血压为135/84 mmHg左右，被随机分为两组：小剂量肾素血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗组和安慰剂对照组。研究进行2年后分析两组患者血压进展情况；继而， 接受ARB小剂量治疗2年的患者再换用安慰剂2年，比较该组患者与持续接受安慰剂组患者的血压进展情况。结果表明，4年观察期内，安慰剂持续组患者血压持续、稳定升高。小剂量ARB组在治疗的2年中，与安慰剂组相比血压下降了10 mmHg，停药并换用安慰剂后，血压虽逐渐升高但仍低于安慰剂组，两组有显著差异。该研究提示，最理想的血管保护需要更早期的积极血压控制，并通过药物来阻断肾素血管紧张素系统(RAS)，以改善患者预后。
因此，与JNC 6相比，JNC 7认为应将药物治疗前移，强调一旦血压水平升高就需降压治疗。当普通高血压人群血压≥140/90 mmHg时，可单药治疗或联合用药；当高血压高危人群(有糖尿病或肾病等强制适应证)血压≥130/80 mmHg时就需用药治疗，如血压≥160/100 mmHg则需要2种以上的药物联合治疗。
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降压药物的选择及用药方式
临床终点指标
在各种临床研究中，终点事件(硬终点)被用做评价降压药物疗效的指标，一般包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%。但在有限的观察期间可能无法得到足够的终点事件来反映药物间的差异，有些药物的益处可能要持续治疗6年或更长才能显现。已有一些新的观察和衡量措施来判断药物的有效性，如蛋白尿减少、左室肥厚逆转、新发糖尿病减少等，称之为“替代终点”。目前已证明，预防替代终点的发生可以降低心血管事件危险。
控制血压同时阻断RAS，可改善各临床终点指标，如减少新发糖尿病，预防充血性心衰，逆转左心室肥厚，减少蛋白尿等，从而全面保护靶器官。
RAS在高血压的形成机制中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ不仅调控整个血压的平衡，而且主宰整个血管损伤及对血管功能的修复过程。血压越高，导致局部血管产生机械性扭曲和损伤越大，同时激活局部血管紧张素Ⅱ的生成，引发血管重构，导致血压升高和血管损伤，产生恶性循环。因此，降低血压能够阻断RAS作用，并可有效减少以上各项临床指标的发生。
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HOPE研究结果显示，加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)组患者，5年中平均血压较安慰剂组降低了约3 mmHg，而且心血管事件发生率显著下降；ACEI组充血性心力衰竭、糖尿病、蛋白尿的发生率显著降低。由此可见，通过控制血压同时阻断RAS，可改善临床各指标并降低心血管事件发生率。
VALUE研究结果显示，虽然应用钙通道阻滞剂(CCB)治疗组患者的早期降压效果优于ARB组，但两组间主要终点并无显著差异，提示缬沙坦在降压以外的靶器官保护作用；同时缬沙坦组发生心衰及新发糖尿病的比例明显降低；此外，因为入选病例均为高危高血压患者，所以大多数都采用了联合治疗。
ASCOT研究对象有心血管并发症，部分患者合并糖尿病，一组应用CCB+ACEI，另一组应用β受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂。最终需联合用药者为78%，氨氯地平组单药治疗率仅为15%，阿替洛尔组为9% 。结果显示，ACEI+CCB治疗组血压降幅较另一组低3 mmHg，多项终点事件亦有显著意义的减少。
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美国ALLHAT研究显示单用一种阻断RAS的药物，血压降幅较对照组低3 mmHg左右，并且心血管死亡也少于对照组。
总体来看，以上四项研究都是60岁以上患者且合并心血管疾病的比例很高，合并糖尿病者占1/3左右，其中两项研究联用ACEI或ARB以阻断RAS。有趣的是，当含有RAS抑制剂的治疗方案有降压优势时，心血管死亡明显减少；反之，没有RAS抑制剂的治疗方案有降压优势时，并未带来相应的心血管死亡减少。这一结果提示，RAS抑制剂具有降压以外的心血管保护作用(表1)。此外， 我们还看到，加用RAS抑制剂(ACEI或ARB)对减少新发糖尿病和充血性心力衰竭，有效逆转左心室肥大及减少白蛋白尿有重要作用。
因此，良好的血压控制与阻断RAS是高血压，特别是高危高血压患者的最佳治疗策略之一，为此多数患者需要联合治疗。
ARB不仅可有效降压，还可有效降低不同临床终点的发生危险，安全性及耐受性良好。
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我们对9项不同临床研究的3000多个病例进行了分析。治疗方式包括起始剂量为80、160、320 mg的缬沙坦单药治疗，或联合小剂量噻嗪类利尿剂，研究过程中未调整用药剂量。结果显示，不同剂量单药治疗的降压效果与剂量相关；加用小剂量氢氯噻嗪也有和剂量相关的效应；但不论单用缬沙坦(代文?誖)还是联用氢氯噻嗪，并没有因为剂量不同而导致不良反应发生率的变化。
HKVIN研究比较了IgA肾病伴高血压患者，接受缬沙坦或安慰剂治疗后发生蛋白尿的比率。研究结果发现，两组不良反应发生率或耐受性无显著差异；但与安慰剂比较，缬沙坦组在降低白蛋白尿排出率方面有显著差异。较早发表的MARVAL研究也证实缬沙坦与氨氯地平具有相同的降压疗效，但在降低白蛋白尿排泄率方面显著优于氨氯地平。
VALIANT研究对急性心肌梗死后患者分别进行卡托普利、缬沙坦或卡托普利+缬沙坦联合治疗，观察3年后，从整体预防死亡的效果来看，3组疗效相同。该研究证明，缬沙坦具有与ACEI相同的心脏保护作用，但不良反应显著少于ACEI。
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总之，缬沙坦可有效阻断RAS，对已发生心脏病的患者有很大的心脏保护作用，这在单用噻嗪类利尿剂或CCB时是达不到的。需联用药物时，选择一个可有效阻断RAS的药物再联合利尿剂或CCB, 对患者将有很大益处。而对于心力衰竭患者，在常规ACEI治疗基础上再加用ARB，如代文，可进一步降低心血管事件危险达13%(Val-HeFT研究)。
总 结
流行病学数据已经证明，血压控制在120/80mmHg以下最理想，可有效降低心血管事件危险，虽然患者病情不同，但血压降低与心血管事件减少呈连续的线性关系，必须根据患者的不同情况进行个体化的治疗。药物选择上，大多数患者需联合治疗，而良好的血压控制+有效阻断RAS可降低各种原因死亡率并减少心血管事件。
ARB类药物，不仅可有效降低血压，同时可有效降低蛋白尿、糖尿病、心衰等不同临床终点的发生危险，其安全性和耐受性好，适合单药或与其他药物(利尿剂、CCB等)联用。, http://www.100md.com
为有效降低心血管事件危险，理想血压应控制在120/80 mmHg以下
传统高血压定义为，在未服用抗高血压药物情况下，年龄大于18岁的成年人收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(SBP)≥ 90 mmHg。上世纪90年代后，随着美国高血压指南JNC 7的发表及WHO/ISH指南的公布，高血压诊断标准趋向前移。其原因在于美国流行病学研究资料显示，对于40~70岁的个体，血压从115/75 mmHg至185/115 mmHg，收缩压每增加10 mmHg，心血管疾病的危险相应增加1倍。
Framingham进行的一项长达10~12年的心血管事件研究发现，第5年后，正常上限血压(SBP ：130~139 mm Hg 或 DBP ：85 ~89 mm Hg)、正常血压(SBP ：120~129 mm Hg 或 DBP： 80~ 84 mm Hg)和理想血压(SBP<120 mm Hg 且 DBP< 80 mm Hg)人群间的累计心血管事件发生率有显著差异，与女性相比，在男性人群中观察到的血压和心血管事件的相关性更明确，曲线更陡峭(图1、2)。
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一项大规模荟萃分析主要针对DBP<90 mmHg的目标水平进行分析。结果表明，SBP与心血管事件死亡率的相关性是肯定的。任何年龄组(40、50、60、70、80岁)基础血压水平越低，发生心血管事件的危险越低。
2003年美国推出最新高血压指南JNC 7将正常血压定义为<120/80 mmHg，无“正常高值” 的血压界限，将120~139/80~89 mmHg定义为高血压前期，140~159/90~99 mmHg 定义为1级高血压，160/100 mmHg 及以上定义为2级高血压。这显示了理想血压控制目标的变化，即血压控制在120/80 mmHg以下最佳，可有效降低心血管事件发生危险。
并非所有患者都必须将血压降至理想水平，应根据患者情况进行个体化治疗。但总体来说，血压的降低与心血管事件危险的减少有一个连续的线性相关性。目前认为，治疗达到的第一个目标是140/90 mmHg, 如果患者还合并其他危险因素(如糖尿病)，则应将血压进一步降至130/80 mmHg或120 mmHg/80 mmHg以下。
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早期干预，控制高血压，改善预后
最近TROPHY研究对高血压前期患者进行了观察。研究对象的基础血压为135/84 mmHg左右，被随机分为两组：小剂量肾素血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗组和安慰剂对照组。研究进行2年后分析两组患者血压进展情况；继而， 接受ARB小剂量治疗2年的患者再换用安慰剂2年，比较该组患者与持续接受安慰剂组患者的血压进展情况。结果表明，4年观察期内，安慰剂持续组患者血压持续、稳定升高。小剂量ARB组在治疗的2年中，与安慰剂组相比血压下降了10 mmHg，停药并换用安慰剂后，血压虽逐渐升高但仍低于安慰剂组，两组有显著差异。该研究提示，最理想的血管保护需要更早期的积极血压控制，并通过药物来阻断肾素血管紧张素系统(RAS)，以改善患者预后。
因此，与JNC 6相比，JNC 7认为应将药物治疗前移，强调一旦血压水平升高就需降压治疗。当普通高血压人群血压≥140/90 mmHg时，可单药治疗或联合用药；当高血压高危人群(有糖尿病或肾病等强制适应证)血压≥130/80 mmHg时就需用药治疗，如血压≥160/100 mmHg则需要2种以上的药物联合治疗。
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降压药物的选择及用药方式
临床终点指标
在各种临床研究中，终点事件(硬终点)被用做评价降压药物疗效的指标，一般包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%。但在有限的观察期间可能无法得到足够的终点事件来反映药物间的差异，有些药物的益处可能要持续治疗6年或更长才能显现。已有一些新的观察和衡量措施来判断药物的有效性，如蛋白尿减少、左室肥厚逆转、新发糖尿病减少等，称之为“替代终点”。目前已证明，预防替代终点的发生可以降低心血管事件危险。
控制血压同时阻断RAS，可改善各临床终点指标，如减少新发糖尿病，预防充血性心衰，逆转左心室肥厚，减少蛋白尿等，从而全面保护靶器官。
RAS在高血压的形成机制中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ不仅调控整个血压的平衡，而且主宰整个血管损伤及对血管功能的修复过程。血压越高，导致局部血管产生机械性扭曲和损伤越大，同时激活局部血管紧张素Ⅱ的生成，引发血管重构，导致血压升高和血管损伤，产生恶性循环。因此，降低血压能够阻断RAS作用，并可有效减少以上各项临床指标的发生。
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HOPE研究结果显示，加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)组患者，5年中平均血压较安慰剂组降低了约3 mmHg，而且心血管事件发生率显著下降；ACEI组充血性心力衰竭、糖尿病、蛋白尿的发生率显著降低。由此可见，通过控制血压同时阻断RAS，可改善临床各指标并降低心血管事件发生率。
VALUE研究结果显示，虽然应用钙通道阻滞剂(CCB)治疗组患者的早期降压效果优于ARB组，但两组间主要终点并无显著差异，提示缬沙坦在降压以外的靶器官保护作用；同时缬沙坦组发生心衰及新发糖尿病的比例明显降低；此外，因为入选病例均为高危高血压患者，所以大多数都采用了联合治疗。
ASCOT研究对象有心血管并发症，部分患者合并糖尿病，一组应用CCB+ACEI，另一组应用β受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂。最终需联合用药者为78%，氨氯地平组单药治疗率仅为15%，阿替洛尔组为9% 。结果显示，ACEI+CCB治疗组血压降幅较另一组低3 mmHg，多项终点事件亦有显著意义的减少。
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美国ALLHAT研究显示单用一种阻断RAS的药物，血压降幅较对照组低3 mmHg左右，并且心血管死亡也少于对照组。
总体来看，以上四项研究都是60岁以上患者且合并心血管疾病的比例很高，合并糖尿病者占1/3左右，其中两项研究联用ACEI或ARB以阻断RAS。有趣的是，当含有RAS抑制剂的治疗方案有降压优势时，心血管死亡明显减少；反之，没有RAS抑制剂的治疗方案有降压优势时，并未带来相应的心血管死亡减少。这一结果提示，RAS抑制剂具有降压以外的心血管保护作用(表1)。此外， 我们还看到，加用RAS抑制剂(ACEI或ARB)对减少新发糖尿病和充血性心力衰竭，有效逆转左心室肥大及减少白蛋白尿有重要作用。
因此，良好的血压控制与阻断RAS是高血压，特别是高危高血压患者的最佳治疗策略之一，为此多数患者需要联合治疗。
ARB不仅可有效降压，还可有效降低不同临床终点的发生危险，安全性及耐受性良好。
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我们对9项不同临床研究的3000多个病例进行了分析。治疗方式包括起始剂量为80、160、320 mg的缬沙坦单药治疗，或联合小剂量噻嗪类利尿剂，研究过程中未调整用药剂量。结果显示，不同剂量单药治疗的降压效果与剂量相关；加用小剂量氢氯噻嗪也有和剂量相关的效应；但不论单用缬沙坦(代文?誖)还是联用氢氯噻嗪，并没有因为剂量不同而导致不良反应发生率的变化。
HKVIN研究比较了IgA肾病伴高血压患者，接受缬沙坦或安慰剂治疗后发生蛋白尿的比率。研究结果发现，两组不良反应发生率或耐受性无显著差异；但与安慰剂比较，缬沙坦组在降低白蛋白尿排出率方面有显著差异。较早发表的MARVAL研究也证实缬沙坦与氨氯地平具有相同的降压疗效，但在降低白蛋白尿排泄率方面显著优于氨氯地平。
VALIANT研究对急性心肌梗死后患者分别进行卡托普利、缬沙坦或卡托普利+缬沙坦联合治疗，观察3年后，从整体预防死亡的效果来看，3组疗效相同。该研究证明，缬沙坦具有与ACEI相同的心脏保护作用，但不良反应显著少于ACEI。
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总之，缬沙坦可有效阻断RAS，对已发生心脏病的患者有很大的心脏保护作用，这在单用噻嗪类利尿剂或CCB时是达不到的。需联用药物时，选择一个可有效阻断RAS的药物再联合利尿剂或CCB, 对患者将有很大益处。而对于心力衰竭患者，在常规ACEI治疗基础上再加用ARB，如代文，可进一步降低心血管事件危险达13%(Val-HeFT研究)。
总 结
流行病学数据已经证明，血压控制在120/80mmHg以下最理想，可有效降低心血管事件危险，虽然患者病情不同，但血压降低与心血管事件减少呈连续的线性关系，必须根据患者的不同情况进行个体化的治疗。药物选择上，大多数患者需联合治疗，而良好的血压控制+有效阻断RAS可降低各种原因死亡率并减少心血管事件。
ARB类药物，不仅可有效降低血压，同时可有效降低蛋白尿、糖尿病、心衰等不同临床终点的发生危险，其安全性和耐受性好，适合单药或与其他药物(利尿剂、CCB等)联用。, http://www.100md.com