COX-2抑制剂又遇新问题
继万络事件后——
据JAMA在线版最新报道：
普通剂量的非甾体类抗炎药双氯芬酸可将心血管事件的风险提高40%，该研究结论可能给COX-2抑制剂依托昔布带来不幸的消息。
除罗非昔布之外的COX-2抑制剂没有发现明显的类效应，美国FDA对此指出，“一种药物的临床试验结果不能套用到其同类药物身上”。
回顾
时间：2004年9月30日；
地点：美国纽约证券交易所；
事件：一只股票在这一天重挫11.93美元，暴跌25%；
主角：万络。
, http://www.100md.com
就在那个黑色的下午，著名制药巨头默克宣布了召回治疗关节炎和急性疼痛的主打产品——COX-2抑制剂万络的决定。
万络曾被誉为基础研究和药物研发相结合的完美范例，自上市后每年创下25亿美元的销售额，风头一时无两。然而，一项发现万络会导致使用者心血管事件相对风险大幅增加的临床试验结果改变了这一切，直接导致默克作出召回该药的决定。
与上市时的轰轰烈烈相比，万络的退市也不平淡。这恰如第一张倒下的多米诺骨牌，激起了人们关于COX-2抑制剂更大的争论——万络事件后不到2个月，另外一种COX-2抑制剂西乐葆也被曝出可能存在心血管的安全问题。
展望
是在医生的建议下有针对性地使用COX-2抑制剂，还是让其全面下市？最近的两项研究成果为人们的选择提供了新的参考。这两项研究报告本应发表在10月4日出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上，但由于其“涉及到公共健康问题”，日前已提前发表在JAMA在线版上。
, 百拇医药
从柳树皮到万络，从辉煌到召回
非甾体类药物的历史可追溯到古希腊、罗马时期。那时的人们利用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热，后来科学家发现是其中的水杨酸在起作用。1899年，拜耳公司革命性地化学合成了乙酰水杨酸，这就是声名赫赫的阿司匹林。
此后科学家们陆续研发出大量的非甾体类抗炎止痛药，不过尽管这类药物疗效显著，其作用机理一直不为人所知。直到1971年，John Vane博士发现这类药物可以抑制环氧化酶(COX)的活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素。COX有2种同工酶，分别被命名为COX-1和COX-2，前者被认为是一种生理性酶，后者则是一种病理性酶，与前列腺素的合成有关。此前开发的非甾体类药物，如阿司匹林对这两种酶并无选择性，而对COX-1的抑制则是引发严重的胃肠道不良反应的主要诱因。因此，为了开发出疗效更好、副作用更少的药物，COX-2选择性抑制剂成为研究者心目中的焦点，万络(罗非昔布)就是最先上市的COX-2选择性抑制剂之一。
, http://www.100md.com
但是，2004年默克宣布：根据一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验——罗非昔布预防腺瘤性息肉研究(APPROVe研究)的结果,决定将万络从全球市场召回。APPROVe研究以万络(25毫克)与安慰剂作对照，从2000年开始，共招募2600名病人参加。这项提前结束的研究发现，相对于安慰剂，万络会导致使用者心血管事件的相对风险大幅增加，这直接导致默克作出召回该药的决定。
接二连三的不幸消息
“To be or not to be”，哈姆雷特王子的这句内心独白似乎也适合用来形容COX-2抑制剂面临的选择。COX-2抑制剂在临床试验和上市伊始，显著的疗效和较小的胃肠道不良反应都非常符合人们的预期，但天有不测风云，该类药物的心血管事件和肾脏副作用接踵而来。万络事件后不到2个月，另外一种COX-2抑制剂塞来昔布(西乐葆)也被曝出可能存在心血管的安全问题。如火上浇油，人们对COX-2抑制剂的诘问和责难更加激烈了。
, http://www.100md.com
是在医生的建议下有针对性地使用COX-2抑制剂，还是让其全面下市？最近的两项研究为人们的选择提供了新的参考资料。这两项研究报告本应发表在10月4日出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上，但由于其“涉及到公共健康问题”，日前已提前发表在JAMA在线版上。
其中一项meta-分析由澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学的研究人员进行。这项分析包括了COX-2抑制剂和非甾体类抗炎药的23项临床研究(17项病例对照研究和6项分组研究)，超过160万例参与者。研究结果进一步证实，万络确实是COX-2抑制剂家族的“坏小子”。
研究人员同时观察了一种较老的非甾体类抗炎药物双氯芬酸。研究表明，普通剂量的双氯芬酸就会将心血管事件的风险提高40%，这个研究结论有可能给另外一种COX-2抑制剂依托昔布带来不幸的消息。
依托昔布(etoricoxib，商品名Arcoxia)是默克开发的万络后继药物，目前正等待美国FDA的批准，在该公司提交给FDA的3项临床研究数据中，恰恰是选择双氯芬酸作为对照的。据该公司提供的数据显示，与双氯芬酸相比较，依托昔布并没有增加心血管事件的风险。同期JAMA发表了FDA药物安全研究员David Graham博士的评论：“据此推理，依托昔布也会增加心血管事件的风险。不过这个推理并不一定正确，还要再对这些随机试验的设计方法进行研究才能下定论。”
, 百拇医药
“坏小子”与家族命运
是否所有的COX-2抑制剂都存在类似的风险呢？COX-2抑制剂家族的命运是否会因接连出现的“坏小子”而被罩上阴影？哈佛大学Jingjing Zhang博士及其同事在另一项meta-分析中给出了他们的答案(具体研究过程见相关摘要)。
这项研究通过随机效应模型和meta回归分析将所有结果汇聚在一起，这些结果来自114个临床试验报告中的127个试验组。在这项研究中，对罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依托昔布、paracoxib和lumiracoxib的临床试验数据进行了分析，共包括116，094名参与者。分析表明，罗非昔布导致外周浮肿的风险上升了43%，肾性高血压风险上升了55%，肾功能障碍的风险上升了2.3倍，心率失常的风险上升了2.9倍，说明罗非昔布确实是一种风险远大于疗效的药物。
但Zhang博士同时指出，这些药物并没有显示出有明显的类效应(class effect)，不能因为罗非昔布的副作用而认为所有的COX-2抑制剂都有类似的副作用。研究中发现，只有罗非昔布是COX-2抑制剂中与肾和心律失常风险升高相关的药物，塞来昔布反而会降低肾性不良事件和肾性高血压的风险，不过Zhang博士警告说，进一步的安全监测是非常必要的。
, 百拇医药
辉瑞公司的研发总裁Joe Feczko博士对上述研究结果作出解释：“由于每种COX-2抑制剂都具有各自独特的化学结构，我们也就不能认为它们会有相同的副作用。”克里夫兰医学中心的心脏病专家Steve Nissen认为，万络只是个特例，“尽管万络很危险，但其他非甾体类抗炎药应该还是安全的”。而FDA也给予了类似的意见：“一种药物的临床试验结果并不能套用到其同类药物身上。”
据统计，全球有大约5亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发将在一片争议声中继续前行。
相关摘要
对COX-2抑制剂副作用——肾脏危害和心律失常事件的随机试验荟萃分析
, 百拇医药 JAMA. 2006;296:(doi:10.1001/jama.296.13.jrv60015).
目的:对肾脏事件(肾脏的机能障碍、高血压、外周浮肿)和心律失常事件的有害风险进行定量评估，研究COX-2抑制剂(罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依托昔布、paracoxib和lumiracoxib)的同类药物效应和表观效果的暂时倾向。
资料来源：系统搜索EMBASE和MEDLINE(直至2006年6月)、参考文献、美国食品药品管理局的报告和制药工业临床试验数据库。
研究选自相关报告，包括了114个随机、双盲的临床试验。
结果：结果通过随机效应模型和meta-回归分析进行集中。包括127个试验群体(罗非昔布40个、塞来昔布37个、伐地昔布+paracoxib29个、依托昔布15个、lumiracoxib 6个)的114个试验报告。在116，094例参与者中共有6394例出现复合肾脏事件(外周浮肿2670例、高血压3489例、肾脏机能障碍235例)以及286例出现心律失常事件。结果显示各个药物间的肾脏效应存在显著多相性(相互作用的P值=0.02)，无类别效果，表明无同类药物效应。
, 百拇医药
与对照物相比，罗非昔布与心律失常风险的增加(相对危险度[RR]，2.90；95%可信区间[CI], 1.07～7.88)以及复合肾脏事件的发生(RR, 1.53；95% CI, 1.33～1.76)有关。有害肾脏效应随剂量增大和持续时间延长而增大。对所有的个体肾脏终点，罗非昔布与外周浮肿风险的增加(RR,1.43；95% CI,1.23～1.66)，高血压(RR,1.55；95% CI,1.29～1.85)和肾脏机能障碍(RR,2.31；95% CI,1.05 ～5.07)有关。相反，与对照物相比，塞来昔布与肾脏机能障碍风险的减少(RR,0.61；95% CI,0.40～0.94)和高血压(RR,0.83；95% CI,0.71～0.97)风险降低有关。其他药物与这些风险没有显著相关性。时间-累积分析显示，罗非昔布外周浮肿和高血压的有害风险事件在2000年底明显出现，心律失常的有害风险事件在2004年明显出现。
结论：综合分析116，094例患者参与的114个随机化试验，罗非昔布与肾脏事件和心律失常风险的增加有关。COX-2抑制剂并无明显的同类药物效应。进一步的安全监测已经得到批准，可能在有效、连续的累积监视下，能得到更为准确的结论。(丁香园供稿)
医药经济报2006年 医院周刊第37期, http://www.100md.com(王进)
据JAMA在线版最新报道：
普通剂量的非甾体类抗炎药双氯芬酸可将心血管事件的风险提高40%，该研究结论可能给COX-2抑制剂依托昔布带来不幸的消息。
除罗非昔布之外的COX-2抑制剂没有发现明显的类效应，美国FDA对此指出，“一种药物的临床试验结果不能套用到其同类药物身上”。
回顾
时间：2004年9月30日；
地点：美国纽约证券交易所；
事件：一只股票在这一天重挫11.93美元，暴跌25%；
主角：万络。
, http://www.100md.com
就在那个黑色的下午，著名制药巨头默克宣布了召回治疗关节炎和急性疼痛的主打产品——COX-2抑制剂万络的决定。
万络曾被誉为基础研究和药物研发相结合的完美范例，自上市后每年创下25亿美元的销售额，风头一时无两。然而，一项发现万络会导致使用者心血管事件相对风险大幅增加的临床试验结果改变了这一切，直接导致默克作出召回该药的决定。
与上市时的轰轰烈烈相比，万络的退市也不平淡。这恰如第一张倒下的多米诺骨牌，激起了人们关于COX-2抑制剂更大的争论——万络事件后不到2个月，另外一种COX-2抑制剂西乐葆也被曝出可能存在心血管的安全问题。
展望
是在医生的建议下有针对性地使用COX-2抑制剂，还是让其全面下市？最近的两项研究成果为人们的选择提供了新的参考。这两项研究报告本应发表在10月4日出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上，但由于其“涉及到公共健康问题”，日前已提前发表在JAMA在线版上。
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从柳树皮到万络，从辉煌到召回
非甾体类药物的历史可追溯到古希腊、罗马时期。那时的人们利用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热，后来科学家发现是其中的水杨酸在起作用。1899年，拜耳公司革命性地化学合成了乙酰水杨酸，这就是声名赫赫的阿司匹林。
此后科学家们陆续研发出大量的非甾体类抗炎止痛药，不过尽管这类药物疗效显著，其作用机理一直不为人所知。直到1971年，John Vane博士发现这类药物可以抑制环氧化酶(COX)的活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素。COX有2种同工酶，分别被命名为COX-1和COX-2，前者被认为是一种生理性酶，后者则是一种病理性酶，与前列腺素的合成有关。此前开发的非甾体类药物，如阿司匹林对这两种酶并无选择性，而对COX-1的抑制则是引发严重的胃肠道不良反应的主要诱因。因此，为了开发出疗效更好、副作用更少的药物，COX-2选择性抑制剂成为研究者心目中的焦点，万络(罗非昔布)就是最先上市的COX-2选择性抑制剂之一。
, http://www.100md.com
但是，2004年默克宣布：根据一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验——罗非昔布预防腺瘤性息肉研究(APPROVe研究)的结果,决定将万络从全球市场召回。APPROVe研究以万络(25毫克)与安慰剂作对照，从2000年开始，共招募2600名病人参加。这项提前结束的研究发现，相对于安慰剂，万络会导致使用者心血管事件的相对风险大幅增加，这直接导致默克作出召回该药的决定。
接二连三的不幸消息
“To be or not to be”，哈姆雷特王子的这句内心独白似乎也适合用来形容COX-2抑制剂面临的选择。COX-2抑制剂在临床试验和上市伊始，显著的疗效和较小的胃肠道不良反应都非常符合人们的预期，但天有不测风云，该类药物的心血管事件和肾脏副作用接踵而来。万络事件后不到2个月，另外一种COX-2抑制剂塞来昔布(西乐葆)也被曝出可能存在心血管的安全问题。如火上浇油，人们对COX-2抑制剂的诘问和责难更加激烈了。
, http://www.100md.com
是在医生的建议下有针对性地使用COX-2抑制剂，还是让其全面下市？最近的两项研究为人们的选择提供了新的参考资料。这两项研究报告本应发表在10月4日出版的《美国医学会杂志》(JAMA)上，但由于其“涉及到公共健康问题”，日前已提前发表在JAMA在线版上。
其中一项meta-分析由澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学的研究人员进行。这项分析包括了COX-2抑制剂和非甾体类抗炎药的23项临床研究(17项病例对照研究和6项分组研究)，超过160万例参与者。研究结果进一步证实，万络确实是COX-2抑制剂家族的“坏小子”。
研究人员同时观察了一种较老的非甾体类抗炎药物双氯芬酸。研究表明，普通剂量的双氯芬酸就会将心血管事件的风险提高40%，这个研究结论有可能给另外一种COX-2抑制剂依托昔布带来不幸的消息。
依托昔布(etoricoxib，商品名Arcoxia)是默克开发的万络后继药物，目前正等待美国FDA的批准，在该公司提交给FDA的3项临床研究数据中，恰恰是选择双氯芬酸作为对照的。据该公司提供的数据显示，与双氯芬酸相比较，依托昔布并没有增加心血管事件的风险。同期JAMA发表了FDA药物安全研究员David Graham博士的评论：“据此推理，依托昔布也会增加心血管事件的风险。不过这个推理并不一定正确，还要再对这些随机试验的设计方法进行研究才能下定论。”
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“坏小子”与家族命运
是否所有的COX-2抑制剂都存在类似的风险呢？COX-2抑制剂家族的命运是否会因接连出现的“坏小子”而被罩上阴影？哈佛大学Jingjing Zhang博士及其同事在另一项meta-分析中给出了他们的答案(具体研究过程见相关摘要)。
这项研究通过随机效应模型和meta回归分析将所有结果汇聚在一起，这些结果来自114个临床试验报告中的127个试验组。在这项研究中，对罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依托昔布、paracoxib和lumiracoxib的临床试验数据进行了分析，共包括116，094名参与者。分析表明，罗非昔布导致外周浮肿的风险上升了43%，肾性高血压风险上升了55%，肾功能障碍的风险上升了2.3倍，心率失常的风险上升了2.9倍，说明罗非昔布确实是一种风险远大于疗效的药物。
但Zhang博士同时指出，这些药物并没有显示出有明显的类效应(class effect)，不能因为罗非昔布的副作用而认为所有的COX-2抑制剂都有类似的副作用。研究中发现，只有罗非昔布是COX-2抑制剂中与肾和心律失常风险升高相关的药物，塞来昔布反而会降低肾性不良事件和肾性高血压的风险，不过Zhang博士警告说，进一步的安全监测是非常必要的。
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辉瑞公司的研发总裁Joe Feczko博士对上述研究结果作出解释：“由于每种COX-2抑制剂都具有各自独特的化学结构，我们也就不能认为它们会有相同的副作用。”克里夫兰医学中心的心脏病专家Steve Nissen认为，万络只是个特例，“尽管万络很危险，但其他非甾体类抗炎药应该还是安全的”。而FDA也给予了类似的意见：“一种药物的临床试验结果并不能套用到其同类药物身上。”
据统计，全球有大约5亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发将在一片争议声中继续前行。
相关摘要
对COX-2抑制剂副作用——肾脏危害和心律失常事件的随机试验荟萃分析
, 百拇医药 JAMA. 2006;296:(doi:10.1001/jama.296.13.jrv60015).
目的:对肾脏事件(肾脏的机能障碍、高血压、外周浮肿)和心律失常事件的有害风险进行定量评估，研究COX-2抑制剂(罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依托昔布、paracoxib和lumiracoxib)的同类药物效应和表观效果的暂时倾向。
资料来源：系统搜索EMBASE和MEDLINE(直至2006年6月)、参考文献、美国食品药品管理局的报告和制药工业临床试验数据库。
研究选自相关报告，包括了114个随机、双盲的临床试验。
结果：结果通过随机效应模型和meta-回归分析进行集中。包括127个试验群体(罗非昔布40个、塞来昔布37个、伐地昔布+paracoxib29个、依托昔布15个、lumiracoxib 6个)的114个试验报告。在116，094例参与者中共有6394例出现复合肾脏事件(外周浮肿2670例、高血压3489例、肾脏机能障碍235例)以及286例出现心律失常事件。结果显示各个药物间的肾脏效应存在显著多相性(相互作用的P值=0.02)，无类别效果，表明无同类药物效应。
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与对照物相比，罗非昔布与心律失常风险的增加(相对危险度[RR]，2.90；95%可信区间[CI], 1.07～7.88)以及复合肾脏事件的发生(RR, 1.53；95% CI, 1.33～1.76)有关。有害肾脏效应随剂量增大和持续时间延长而增大。对所有的个体肾脏终点，罗非昔布与外周浮肿风险的增加(RR,1.43；95% CI,1.23～1.66)，高血压(RR,1.55；95% CI,1.29～1.85)和肾脏机能障碍(RR,2.31；95% CI,1.05 ～5.07)有关。相反，与对照物相比，塞来昔布与肾脏机能障碍风险的减少(RR,0.61；95% CI,0.40～0.94)和高血压(RR,0.83；95% CI,0.71～0.97)风险降低有关。其他药物与这些风险没有显著相关性。时间-累积分析显示，罗非昔布外周浮肿和高血压的有害风险事件在2000年底明显出现，心律失常的有害风险事件在2004年明显出现。
结论：综合分析116，094例患者参与的114个随机化试验，罗非昔布与肾脏事件和心律失常风险的增加有关。COX-2抑制剂并无明显的同类药物效应。进一步的安全监测已经得到批准，可能在有效、连续的累积监视下，能得到更为准确的结论。(丁香园供稿)
医药经济报2006年 医院周刊第37期, http://www.100md.com(王进)