实行参数放行 强化过程监控
经历了齐二药假药案件、安徽华源“欣弗”不良事件后，输液产品一下处于安全用药的“风口浪尖”上，公众对其质量的重视程度越来越高。如何确保输液产品质量呢？中国医药质量管理协会常务副会长牛淑敏认为，安全合格的产品不是检验出来的，而是生产出来的，所以对于输液产品，重视其生产过程的控制是确保产品质量的关键。
据了解，目前我国输液产品生产执行的放行标准是无菌检验，而在美国及欧盟，基本执行的是参数放行。参数放行最大的特点就是强化生产过程的控制，放行或拒绝一批产品依据的是批准的控制参数标准，而不是是否通过无菌检验。由此，参数放行再次引起了业内人士的关注。
■参数放行的实质：控制生产过程
据了解，长期以来，无菌检验一直是判断最终产品是否无菌的惟一方法。然而，由于抽样检验存在明显的局限性，为保证最终灭菌产品的质量安全，美国百特公司于1980年起开始研究“大输液参数放行”，即根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌特性进行评价，以替代成品无菌检验的放行系统。1985年1月，FDA首次批准百特公司对其输液生产实行参数放行，1987年，FDA正式颁布了参数放行法规指南7132a.13，参数放行由此载入制药行业GMP发展史册。
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目前，全球有美国、德国、英国、澳大利亚、加拿大、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、新加坡等10个国家批准实行参数放行。美国、日本及欧盟还相继制定了详细的参数放行要求。
对于我国输液生产企业来说，参数放行并不是一个陌生名词。早在一年半前，经国家食品药品监管局批准，广州百特医疗用品有限公司和无锡华瑞制药有限公司使用湿热灭菌法生产的大容量注射剂，就开始进行为期两年的参数放行试点。试点开始后，国家食品药品监管局也多次召开相关会议，研究湿热灭菌的无菌注射剂参数放行的评定标准和管理办法，并拟将其列入国家药品标准。这表明，渐行渐进的参数放行正成为GMP之后，衡量输液生产企业管理水平和综合竞争力的“标尺”。
“但实行参数放行并不是简单地取消无菌检验，而是强化生产过程的微生物监控，并利用对生产过程关键参数(经过验证)的控制来确保产品无菌。”长期关注并致力于参数放行研究的中国医药设备工程协会秘书长顾维军接受采访时强调说，参数放行体现的是药品质量控制以生产过程控制为中心的基本思想。
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据百特(中国)投资有限公司质量管理负责人张小群女士介绍，参数放行在人员配置、原材料采购、生产环境、生产过程、灭菌工艺、灭菌设备的验证及再验证等方面都有非常严格的要求，加强了对原材料、生产环境及生产过程各阶段微生物污染总量的监控，建立了控制参数。特别在验证方面，鉴于目前GMP标准尚不完善，各药品生产企业在实施GMP过程中对设备和工艺验证及再验证的重视程度不一，参数放行试点工作对实行参数放行企业的设备和工艺验证做了较为详细的阐述，规定了“新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂试验”，“灭菌设备和工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式”等11项内容。张小群还指出，实行参数放行要求一批产品在放行前，所有规定的参数都必须在合格、并有记录的情况下才可以接受，只要有一个参数不合格，必须自动对这个灭菌批次判定为不合格。
■参数放行的作用：增加企业竞争力
一位业内人士告诉记者，与其他药品相比，我国输液市场竞争非常激烈。一方面，内部竞争激烈。目前国内大约有400家输液生产企业，年生产能力为80亿瓶，而市场年需求量仅为40亿瓶，于是“价格大战”不断升级，甚至出现一瓶输液比一瓶矿泉水还便宜的现象。在这种价格竞争的情况下，为确保生产利润，生产厂家必然会在降低成本上下工夫，但一些不法厂家却采取在产品的原料采购、生产管理等方面偷工减料的方式降低成本，从而导致市场上输液产品质量参差不齐。
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另一方面，外来压力巨大。临床输液应用从1832年开始，历经170多年，产品已由最初的生理盐水发展到体液平衡液、营养性输液、人工透析液、血浆增容剂和治疗性输液(包括中草药大输液)5大类近200个品种，但我国制药企业经常生产的品种大约只有50种，其中普通输液所占比重较大，而这些正是产能过剩的品种。高端的治疗性输液和新型营养型品种市场则被国外大型医药公司占据着。在与他们的竞争中，国内输液生产企业除了在价格上占有一些优势外，在产品质量、品种规格以及相关服务等方面均无法与之抗衡。
由此看来，要提高我国输液生产企业的市场竞争力，必须切实增强企业的综合实力。这就要求企业一要在产品质量上下工夫，通过提高质量树立产品品牌；二要不断开发高附加值的治疗性和营养型新品种，进行品种结构的升级换代；三要在包装材料上不断升级，目前我国90%以上的输液产品还是采用玻璃瓶或塑料瓶包装，而发达国家早就采用软袋包装了。但就目前来讲，提高产品质量最为重要。要做到这一点，除了严格执行GMP外，实行参数放行无疑是一种行之有效的办法，因为能够被批准实行参数放行，就等于证明了产品的生产过程是经过严格控制的，产品的质量是值得信赖的。
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实行参数放行要求企业具备相当高的管理水平、多年的生产经验和先进的生产设备，虽然这会提高企业的生产和管理成本，但由于参数放行比GMP更明确、更严格、更具体地规范了生产质量全过程每一步的操作，所以能更充分、更长期地保证药品质量，保障公众的用药安全。同时，由于实行参数放行在生产周期上可以节省14天的无菌检验等候时间，可有效缩短生产周期，有利于企业提高生产效率。因此，对大输液生产企业来说，实行参数放行可为其在市场竞争中增加一个十分有分量的质量筹码，对企业品牌价值的提升将有很大的推动作用。
■参数放行的施行：任重道远
顾维军告诉记者，实行参数放行除了可以保证药品质量外，还可以减轻企业经济压力。因为按2005年版《中国药典》规定，无菌检验的培养时间为14天，这就给企业仓储增加了压力，同时也给企业的资金周转带来了额外负担。因此，开展参数放行试点时，国内不少输液生产企业对试点工作表现出极大的热情。
, 百拇医药 但是根据记者调查，随着对参数放行的了解，除一些大型的有实力的生产企业外，很多企业对实行参数放行的热情有所降低，主要原因来自两个方面：
一是试行标准让企业望而生畏。我国参数放行试点基本遵循欧盟GMP的基本要求I和无菌药品的附录标准，在执行标准、生产过程控制、人员素质、企业管理水平、生产经验、设备自动化等方面都提出了较高的要求。而我国输液生产企业普遍生产能力过剩、开工不足，产品的批次没有连续性，达不到统计学的要求，离参数放行标准有很大的差距。
二是开工不足抵消了仓储压力。实施参数放行的确可以减少无菌培养耗时所带来的仓储和资金压力，但是实际情况是，我国很多中小型输液生产企业达不到满负荷生产，而是根据市场需求临时增减产量，很少有仓储和资金的压力；而大型企业通过兼并、重组，将品种在集团之间进行委托生产，也避开了无菌培养耗时带来的仓储和资金压力。
“但是，齐二药假药案件和‘欣弗’不良事件所引发的药品安全问题，已经给中国制药行业带来很大的震动，大容量注射剂生产企业已经开始审视无菌检验的局限性，从保障药品安全角度出发，他们真诚地希望从学习、理解参数放行中走出实施GMP的新路，实现生产控制、软件管理的升级转变。”顾维军告诉记者，国际上对于参数放行并不是强制执行，主要是以企业自愿为主，我国实行参数放行也会执行这一原则。虽然参数放行对于大多数企业而言还是努力方向和远期目标，但是，它对提高我国无菌药品生产企业的GMP实施水平必将起到积极的作用。
本报记者 龚翔, 百拇医药
据了解，目前我国输液产品生产执行的放行标准是无菌检验，而在美国及欧盟，基本执行的是参数放行。参数放行最大的特点就是强化生产过程的控制，放行或拒绝一批产品依据的是批准的控制参数标准，而不是是否通过无菌检验。由此，参数放行再次引起了业内人士的关注。
■参数放行的实质：控制生产过程
据了解，长期以来，无菌检验一直是判断最终产品是否无菌的惟一方法。然而，由于抽样检验存在明显的局限性，为保证最终灭菌产品的质量安全，美国百特公司于1980年起开始研究“大输液参数放行”，即根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌特性进行评价，以替代成品无菌检验的放行系统。1985年1月，FDA首次批准百特公司对其输液生产实行参数放行，1987年，FDA正式颁布了参数放行法规指南7132a.13，参数放行由此载入制药行业GMP发展史册。
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目前，全球有美国、德国、英国、澳大利亚、加拿大、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、新加坡等10个国家批准实行参数放行。美国、日本及欧盟还相继制定了详细的参数放行要求。
对于我国输液生产企业来说，参数放行并不是一个陌生名词。早在一年半前，经国家食品药品监管局批准，广州百特医疗用品有限公司和无锡华瑞制药有限公司使用湿热灭菌法生产的大容量注射剂，就开始进行为期两年的参数放行试点。试点开始后，国家食品药品监管局也多次召开相关会议，研究湿热灭菌的无菌注射剂参数放行的评定标准和管理办法，并拟将其列入国家药品标准。这表明，渐行渐进的参数放行正成为GMP之后，衡量输液生产企业管理水平和综合竞争力的“标尺”。
“但实行参数放行并不是简单地取消无菌检验，而是强化生产过程的微生物监控，并利用对生产过程关键参数(经过验证)的控制来确保产品无菌。”长期关注并致力于参数放行研究的中国医药设备工程协会秘书长顾维军接受采访时强调说，参数放行体现的是药品质量控制以生产过程控制为中心的基本思想。
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据百特(中国)投资有限公司质量管理负责人张小群女士介绍，参数放行在人员配置、原材料采购、生产环境、生产过程、灭菌工艺、灭菌设备的验证及再验证等方面都有非常严格的要求，加强了对原材料、生产环境及生产过程各阶段微生物污染总量的监控，建立了控制参数。特别在验证方面，鉴于目前GMP标准尚不完善，各药品生产企业在实施GMP过程中对设备和工艺验证及再验证的重视程度不一，参数放行试点工作对实行参数放行企业的设备和工艺验证做了较为详细的阐述，规定了“新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂试验”，“灭菌设备和工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式”等11项内容。张小群还指出，实行参数放行要求一批产品在放行前，所有规定的参数都必须在合格、并有记录的情况下才可以接受，只要有一个参数不合格，必须自动对这个灭菌批次判定为不合格。
■参数放行的作用：增加企业竞争力
一位业内人士告诉记者，与其他药品相比，我国输液市场竞争非常激烈。一方面，内部竞争激烈。目前国内大约有400家输液生产企业，年生产能力为80亿瓶，而市场年需求量仅为40亿瓶，于是“价格大战”不断升级，甚至出现一瓶输液比一瓶矿泉水还便宜的现象。在这种价格竞争的情况下，为确保生产利润，生产厂家必然会在降低成本上下工夫，但一些不法厂家却采取在产品的原料采购、生产管理等方面偷工减料的方式降低成本，从而导致市场上输液产品质量参差不齐。
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另一方面，外来压力巨大。临床输液应用从1832年开始，历经170多年，产品已由最初的生理盐水发展到体液平衡液、营养性输液、人工透析液、血浆增容剂和治疗性输液(包括中草药大输液)5大类近200个品种，但我国制药企业经常生产的品种大约只有50种，其中普通输液所占比重较大，而这些正是产能过剩的品种。高端的治疗性输液和新型营养型品种市场则被国外大型医药公司占据着。在与他们的竞争中，国内输液生产企业除了在价格上占有一些优势外，在产品质量、品种规格以及相关服务等方面均无法与之抗衡。
由此看来，要提高我国输液生产企业的市场竞争力，必须切实增强企业的综合实力。这就要求企业一要在产品质量上下工夫，通过提高质量树立产品品牌；二要不断开发高附加值的治疗性和营养型新品种，进行品种结构的升级换代；三要在包装材料上不断升级，目前我国90%以上的输液产品还是采用玻璃瓶或塑料瓶包装，而发达国家早就采用软袋包装了。但就目前来讲，提高产品质量最为重要。要做到这一点，除了严格执行GMP外，实行参数放行无疑是一种行之有效的办法，因为能够被批准实行参数放行，就等于证明了产品的生产过程是经过严格控制的，产品的质量是值得信赖的。
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实行参数放行要求企业具备相当高的管理水平、多年的生产经验和先进的生产设备，虽然这会提高企业的生产和管理成本，但由于参数放行比GMP更明确、更严格、更具体地规范了生产质量全过程每一步的操作，所以能更充分、更长期地保证药品质量，保障公众的用药安全。同时，由于实行参数放行在生产周期上可以节省14天的无菌检验等候时间，可有效缩短生产周期，有利于企业提高生产效率。因此，对大输液生产企业来说，实行参数放行可为其在市场竞争中增加一个十分有分量的质量筹码，对企业品牌价值的提升将有很大的推动作用。
■参数放行的施行：任重道远
顾维军告诉记者，实行参数放行除了可以保证药品质量外，还可以减轻企业经济压力。因为按2005年版《中国药典》规定，无菌检验的培养时间为14天，这就给企业仓储增加了压力，同时也给企业的资金周转带来了额外负担。因此，开展参数放行试点时，国内不少输液生产企业对试点工作表现出极大的热情。
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一是试行标准让企业望而生畏。我国参数放行试点基本遵循欧盟GMP的基本要求I和无菌药品的附录标准，在执行标准、生产过程控制、人员素质、企业管理水平、生产经验、设备自动化等方面都提出了较高的要求。而我国输液生产企业普遍生产能力过剩、开工不足，产品的批次没有连续性，达不到统计学的要求，离参数放行标准有很大的差距。
二是开工不足抵消了仓储压力。实施参数放行的确可以减少无菌培养耗时所带来的仓储和资金压力，但是实际情况是，我国很多中小型输液生产企业达不到满负荷生产，而是根据市场需求临时增减产量，很少有仓储和资金的压力；而大型企业通过兼并、重组，将品种在集团之间进行委托生产，也避开了无菌培养耗时带来的仓储和资金压力。
“但是，齐二药假药案件和‘欣弗’不良事件所引发的药品安全问题，已经给中国制药行业带来很大的震动，大容量注射剂生产企业已经开始审视无菌检验的局限性，从保障药品安全角度出发，他们真诚地希望从学习、理解参数放行中走出实施GMP的新路，实现生产控制、软件管理的升级转变。”顾维军告诉记者，国际上对于参数放行并不是强制执行，主要是以企业自愿为主，我国实行参数放行也会执行这一原则。虽然参数放行对于大多数企业而言还是努力方向和远期目标，但是，它对提高我国无菌药品生产企业的GMP实施水平必将起到积极的作用。
本报记者 龚翔, 百拇医药