AFFIRM研究解析
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2006年10月1日
李 悦(综述) 李为民(审校)
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床最常见心律失常之一，能够引起动脉栓塞或心力衰竭等严重并发症。每年因AF住院的患者超过缓慢性心律失常或严重室性心律失常患者的两倍。AF治疗有两种方案可供选择：一种是节律控制，即转复并维持窦性心律；另一种是室率控制，即仅控制心室率，不转复AF。既往一直认为，由于窦性心律是生理性心律，保持窦性心律能够更好地减轻症状，改善心脏功能，减少血栓栓塞危险，且不需长期服用抗凝药物，对AF患者的治疗应首选节律控制策略；只有在复律失败或不能复律时，才退而求其次，施行室率控制治疗。然而，厉时长达6年，先后入选了4060例AF患者，被美国心脏学会(AHA)列为2002年10项主要科研成果的AFFIRM(Atrial Fibrillation Follow-up Investigation in Rhythm Management Trial)研究却否定了节律控制的优势，甚至报道节律控制组患者病死率较室率控制组似有增加趋势(353比302) [1]，使一些致力于节律控制研究的学者感到困惑和沮丧。那么如何看待AFFIRM研究，对于AF患者，究竟应该首选哪种治疗策略，AFFIRM研究究竟带给我们什么启示，笔者认为只有深入解读AFFIRM试验才能得到正确答案。
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1 AFFIRM研究的适用范围
理论上讲，临床研究的结论只适用于符合该研究入选标准的人群。AFFIRM研究的入选对象是65岁以上或65岁以下具有脑卒中危险的AF患者，平均年龄高达67.9±9.0岁，且均不伴明显临床症状。由于AF是一种老年性疾病，随年龄增长，发病率不断升高。有报道75岁以老年人，AF发病率达9%。因此AFFIRM研究的结果适用于多数无明显临床症状的老年AF患者。对于较年轻的阵发性AF患者，尤其是初次发作的AF患者，仍应力争转复并维持窦性心律治疗，如复律失败或不能维持窦律，再考虑采用室率控制策略。对于电生理检测证实为局灶性AF者，行射频消融是最佳选择。不能耐受AF所致的心悸、胸闷、疲劳、乏力和出汗等症状的患者，AFFIRM研究没有入选，亦应首选复律治疗。
2 AFFIRM研究干预措施评价
, 百拇医药
CIBISⅡ(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ) [2]和MERIT-HF (Metoprotol CR/XL Randomized intervention Trial in Congestive Heart Failure) [3]等大规模临床试验均证实β受体阻滞剂能够显著降低慢性心力衰竭患者死亡率，改善病人生活质量。在AFFIRM研究中，室率控制组AF病人β受体阻滞剂应用广泛，约一半患者初始治疗时采用β受体阻滞剂。AFFIRM研究一线抗心律失常药物亚组分析结果显示，胺碘酮是维持窦性心律最有效的药物，治疗1年后仍能使患者维持窦性心律的胺碘酮为62%，索他洛尔为39%，Ⅰ类抗心律失常药物仅为5%。而AFFIRM研究中节律控制组仅有39%的患者坚持服用胺碘酮，可能低估节律控制组窦性心律控制的疗效。由于胺碘酮能够同时
[作者单位] 哈尔滨医科大学第一临床医学院心内科，150001
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[作者简介] 李悦(1972-)，男(汉族)，主治医师，医学博士。
阻断多离子通道并具非竞争性α和β受体阻滞作用，其致心律失常作用较目前其他常用抗心律失常药物明显减低。而CAST(The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial)研究证实，Ⅰ类抗心律失常药物虽然能够减少室性心律失常发生，但并不改善心肌梗死预后，甚至增加猝死率和总死亡率。AFFIRM研究中部分患者单独或联合采用Ⅰ类抗心律失常药物维持窦律治疗，可能增加节律控制组患者死亡率。可以假设，如节律控制组患者更多采用胺碘酮或其他新型Ⅲ类抗心律失常药物如azimilide、dronedarone、trecedilide等维持窦律治疗，可能会取得更好效果[4]。
既往普遍认为，AF患者转复窦性心律后，血栓并发症能够明显降低，因此AFFIRM试验规定，节律控制组患者如窦性心律维持≥12周，可以考虑停止抗凝治疗。然而AFFIRM研究结果显示，节律控制组AF患者血栓事件发生率有高于室率控制组的趋势，提示即使转复并维持窦性心律，AF患者仍需抗凝治疗，否则脑卒中危险性增加。为什么恢复窦性心律不能降低血栓形成危险？有学者认为与下列因素有关：①、部分患者转复窦性心律后，可能有无症状间歇性AF发作，随访时又恰好处于窦性心律，因此并没有完全消除AF引起血栓的危险；②、AF血栓前状态的形成除与AF时心房内血流动力学异常有关，内皮功能损伤、血小板活性增加、凝血和纤溶系统改变等因素也参与AF血栓形成[5]。如果同室率控制组一样，节律控制组AF患者也始终采用严格抗凝治疗，脑卒中发生率和总死亡率可能会有所减低。
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3 AFFIRM试验的研究终点评价
总死亡率是AFFIRM试验的主要终点。AFFIRM研究平均随访期为3.5年，最长为6年，而AF治疗是一个长期过程，可能历时十几年甚至几十年，因此AFFIRM研究提供的仅是两种治疗方案短期死亡率的比较。有迹象表明，如延长随访时间，节律控制组死亡率可能超过室率控制组，尚有待进一步观察。由于窦性心律本身是无害的，节律控制组较高的死亡率可能是来源于用于复律和窦律维持的抗心律失常药物。详细分析每一例死亡患者的临床资料或许能够提供解释这一试验结果的线索。
生活质量和功能状态也是AFFIRM试验的研究终点之一。结果显示，相对于心室率控制治疗，节律控制并不能改善AF患者的生活质量。其原因可能是由于AFFIRM研究入选的AF患者均不伴明显临床症状，而节律控制需要反复电复律和入院治疗，从而低估或抵消了节律控制对AF患者生活质量的改善。新近发表的Polish study和PIAF(The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)[6]亚组研究均证实，节律控制在改善心室功能，提高运动耐量以及心率调节方面明显优于室率控制策略。AFFIRM研究显示，节律控制和室率控制两组间6分钟步行试验结果无显著差异，一方面可能是由于节律控制组只有62.6%的患者能够维持窦性心律，而其余37.4%的AF患者既没有转复为窦性心律，也没能够有效地控制心室率，很大程度影响了节律控制组患者的总体运动耐量水平；此外AFFIRM研究入选的均为老年患者，对体力活动要求不高，也可能影响对运动能力和生活质量的评估。
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4 AFFIRM研究的意义
AFFIRM研究得出了一个令心律失常领域多数专家惊讶，甚至令AFFIRM研究设计者们也始料不及的结果，再一次证明了循证医学的重要性。AFFIRM研究告诉我们，在现有条件下，对于伴脑卒中危险的老年AF患者，室率控制可作为一线治疗措施；对于采用节律控制策略没有取得满意疗效的AF病人，应及早采用室率控制治疗；即使节律控制有效，具有脑卒中危险的AF患者也必须坚持抗凝治疗；与AFFIRM试验中其他抗心律失常药物比较，胺碘酮维持窦律效果最佳。
总之，使AF患者恢复并保持窦性心律才是AF治疗的最终目标。不能因为AFFIRM研究结果，就认为AF患者采用节律控制与室率控制效果是相同的。AFFIRM研究只是提示我们，对于多数不伴明显症状的老年AF患者，室率控制也是现有条件下最佳治疗方案之一。对于伴严重血流动力学障碍或持续心绞痛症状，合并预激综合征或房室结加速传导，AF病因或诱因能够去除的患者，还应首选复律治疗。相信，随着临床药学和AF机制研究的深入发展，随着各种高效、安全抗心律失常药物和治疗手段的不断涌现，节律控制治疗将使越来越多的AF患者受益。
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参考文献
1 AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM Study. Am Heart J, 2002 ,143:991-1001
2 CIBIS-II investigators and committee. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet,1999,353:9-13.
3 MERIT-HF study group. Effect of metopralol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized interventiontrial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353: 2001-2007
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4 Singh S. Trials of new antiarrhythmic drugs for maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol, 2004 ,10:71-76.
5 Lip GY. The prothrombotic state in atrial fibrillation: the atrium, the endothelium... And tissue factor? Thromb Res, 2003,111:133-135.
6 Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet,2000,356:1789-1794., http://www.100md.com
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床最常见心律失常之一，能够引起动脉栓塞或心力衰竭等严重并发症。每年因AF住院的患者超过缓慢性心律失常或严重室性心律失常患者的两倍。AF治疗有两种方案可供选择：一种是节律控制，即转复并维持窦性心律；另一种是室率控制，即仅控制心室率，不转复AF。既往一直认为，由于窦性心律是生理性心律，保持窦性心律能够更好地减轻症状，改善心脏功能，减少血栓栓塞危险，且不需长期服用抗凝药物，对AF患者的治疗应首选节律控制策略；只有在复律失败或不能复律时，才退而求其次，施行室率控制治疗。然而，厉时长达6年，先后入选了4060例AF患者，被美国心脏学会(AHA)列为2002年10项主要科研成果的AFFIRM(Atrial Fibrillation Follow-up Investigation in Rhythm Management Trial)研究却否定了节律控制的优势，甚至报道节律控制组患者病死率较室率控制组似有增加趋势(353比302) [1]，使一些致力于节律控制研究的学者感到困惑和沮丧。那么如何看待AFFIRM研究，对于AF患者，究竟应该首选哪种治疗策略，AFFIRM研究究竟带给我们什么启示，笔者认为只有深入解读AFFIRM试验才能得到正确答案。
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1 AFFIRM研究的适用范围
理论上讲，临床研究的结论只适用于符合该研究入选标准的人群。AFFIRM研究的入选对象是65岁以上或65岁以下具有脑卒中危险的AF患者，平均年龄高达67.9±9.0岁，且均不伴明显临床症状。由于AF是一种老年性疾病，随年龄增长，发病率不断升高。有报道75岁以老年人，AF发病率达9%。因此AFFIRM研究的结果适用于多数无明显临床症状的老年AF患者。对于较年轻的阵发性AF患者，尤其是初次发作的AF患者，仍应力争转复并维持窦性心律治疗，如复律失败或不能维持窦律，再考虑采用室率控制策略。对于电生理检测证实为局灶性AF者，行射频消融是最佳选择。不能耐受AF所致的心悸、胸闷、疲劳、乏力和出汗等症状的患者，AFFIRM研究没有入选，亦应首选复律治疗。
2 AFFIRM研究干预措施评价
, 百拇医药
CIBISⅡ(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ) [2]和MERIT-HF (Metoprotol CR/XL Randomized intervention Trial in Congestive Heart Failure) [3]等大规模临床试验均证实β受体阻滞剂能够显著降低慢性心力衰竭患者死亡率，改善病人生活质量。在AFFIRM研究中，室率控制组AF病人β受体阻滞剂应用广泛，约一半患者初始治疗时采用β受体阻滞剂。AFFIRM研究一线抗心律失常药物亚组分析结果显示，胺碘酮是维持窦性心律最有效的药物，治疗1年后仍能使患者维持窦性心律的胺碘酮为62%，索他洛尔为39%，Ⅰ类抗心律失常药物仅为5%。而AFFIRM研究中节律控制组仅有39%的患者坚持服用胺碘酮，可能低估节律控制组窦性心律控制的疗效。由于胺碘酮能够同时
[作者单位] 哈尔滨医科大学第一临床医学院心内科，150001
, http://www.100md.com
[作者简介] 李悦(1972-)，男(汉族)，主治医师，医学博士。
阻断多离子通道并具非竞争性α和β受体阻滞作用，其致心律失常作用较目前其他常用抗心律失常药物明显减低。而CAST(The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial)研究证实，Ⅰ类抗心律失常药物虽然能够减少室性心律失常发生，但并不改善心肌梗死预后，甚至增加猝死率和总死亡率。AFFIRM研究中部分患者单独或联合采用Ⅰ类抗心律失常药物维持窦律治疗，可能增加节律控制组患者死亡率。可以假设，如节律控制组患者更多采用胺碘酮或其他新型Ⅲ类抗心律失常药物如azimilide、dronedarone、trecedilide等维持窦律治疗，可能会取得更好效果[4]。
既往普遍认为，AF患者转复窦性心律后，血栓并发症能够明显降低，因此AFFIRM试验规定，节律控制组患者如窦性心律维持≥12周，可以考虑停止抗凝治疗。然而AFFIRM研究结果显示，节律控制组AF患者血栓事件发生率有高于室率控制组的趋势，提示即使转复并维持窦性心律，AF患者仍需抗凝治疗，否则脑卒中危险性增加。为什么恢复窦性心律不能降低血栓形成危险？有学者认为与下列因素有关：①、部分患者转复窦性心律后，可能有无症状间歇性AF发作，随访时又恰好处于窦性心律，因此并没有完全消除AF引起血栓的危险；②、AF血栓前状态的形成除与AF时心房内血流动力学异常有关，内皮功能损伤、血小板活性增加、凝血和纤溶系统改变等因素也参与AF血栓形成[5]。如果同室率控制组一样，节律控制组AF患者也始终采用严格抗凝治疗，脑卒中发生率和总死亡率可能会有所减低。
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3 AFFIRM试验的研究终点评价
总死亡率是AFFIRM试验的主要终点。AFFIRM研究平均随访期为3.5年，最长为6年，而AF治疗是一个长期过程，可能历时十几年甚至几十年，因此AFFIRM研究提供的仅是两种治疗方案短期死亡率的比较。有迹象表明，如延长随访时间，节律控制组死亡率可能超过室率控制组，尚有待进一步观察。由于窦性心律本身是无害的，节律控制组较高的死亡率可能是来源于用于复律和窦律维持的抗心律失常药物。详细分析每一例死亡患者的临床资料或许能够提供解释这一试验结果的线索。
生活质量和功能状态也是AFFIRM试验的研究终点之一。结果显示，相对于心室率控制治疗，节律控制并不能改善AF患者的生活质量。其原因可能是由于AFFIRM研究入选的AF患者均不伴明显临床症状，而节律控制需要反复电复律和入院治疗，从而低估或抵消了节律控制对AF患者生活质量的改善。新近发表的Polish study和PIAF(The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)[6]亚组研究均证实，节律控制在改善心室功能，提高运动耐量以及心率调节方面明显优于室率控制策略。AFFIRM研究显示，节律控制和室率控制两组间6分钟步行试验结果无显著差异，一方面可能是由于节律控制组只有62.6%的患者能够维持窦性心律，而其余37.4%的AF患者既没有转复为窦性心律，也没能够有效地控制心室率，很大程度影响了节律控制组患者的总体运动耐量水平；此外AFFIRM研究入选的均为老年患者，对体力活动要求不高，也可能影响对运动能力和生活质量的评估。
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4 AFFIRM研究的意义
AFFIRM研究得出了一个令心律失常领域多数专家惊讶，甚至令AFFIRM研究设计者们也始料不及的结果，再一次证明了循证医学的重要性。AFFIRM研究告诉我们，在现有条件下，对于伴脑卒中危险的老年AF患者，室率控制可作为一线治疗措施；对于采用节律控制策略没有取得满意疗效的AF病人，应及早采用室率控制治疗；即使节律控制有效，具有脑卒中危险的AF患者也必须坚持抗凝治疗；与AFFIRM试验中其他抗心律失常药物比较，胺碘酮维持窦律效果最佳。
总之，使AF患者恢复并保持窦性心律才是AF治疗的最终目标。不能因为AFFIRM研究结果，就认为AF患者采用节律控制与室率控制效果是相同的。AFFIRM研究只是提示我们，对于多数不伴明显症状的老年AF患者，室率控制也是现有条件下最佳治疗方案之一。对于伴严重血流动力学障碍或持续心绞痛症状，合并预激综合征或房室结加速传导，AF病因或诱因能够去除的患者，还应首选复律治疗。相信，随着临床药学和AF机制研究的深入发展，随着各种高效、安全抗心律失常药物和治疗手段的不断涌现，节律控制治疗将使越来越多的AF患者受益。
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参考文献
1 AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM Study. Am Heart J, 2002 ,143:991-1001
2 CIBIS-II investigators and committee. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet,1999,353:9-13.
3 MERIT-HF study group. Effect of metopralol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized interventiontrial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353: 2001-2007
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4 Singh S. Trials of new antiarrhythmic drugs for maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol, 2004 ,10:71-76.
5 Lip GY. The prothrombotic state in atrial fibrillation: the atrium, the endothelium... And tissue factor? Thromb Res, 2003,111:133-135.
6 Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet,2000,356:1789-1794., http://www.100md.com