当前位置: 首页 > 期刊 > 《中华现代内科学杂志》 > 2006年第10期
编号:11257792
慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用
http://www.100md.com 《中华现代内科学杂志》 2006年第10期
     当前临床投入使用的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)抑制剂有两种:血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体1型拮抗剂(angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers,ARB)。其中ACE抑制剂在慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者中降低死亡率、减少主要非致命心血管事件的作用已为大多数研究所证实。从理论上讲,ARB与ACE抑制剂相比,前者因能同时阻断非ACE途径的血管紧张素Ⅱ,因而对血管紧张素Ⅱ阻断得更加完全和彻底;因没有缓激肽导致的咳嗽、面红和血管神经性水肿等副作用而具有更好的耐受性;此外,ARB还能使更多的血管紧张素Ⅱ作用于未被阻滞的AT2 受体或其他AT受体亚型从而产生延缓心血管疾病进展的有益效应,因此ARB 似乎较ACE抑制剂更为优越。但ACE抑制剂抑制缓激肽产生的作用较弱,后者浓度增加具有舒张血管、促进纤溶、抑制细胞生长和分裂的作用。因此在CHF患者,如何选择使用RAS抑制剂,是广大临床工作者普遍关心的一个问题。本文综述有关该问题的一些研究进展。

    1 ACE抑制剂和ARB直接比较(headtohead comparison)

    1997年公布的ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共纳入722例65岁以上的老年CHF患者,分为洛沙坦50 mg qd和卡托普利50 mg tid两组,治疗周期48周,旨在评价两种药物的耐受性[1]。结果发现,由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛沙坦组为4.8%,卡托普利组8.7%(相对危险度降低率46%,95%CI 5~69,P=0.035)。鉴于该结果出人意料,研究人员重新设计了ELITE-2(n=3159),用以前瞻性比较两种治疗方法的所有原因死亡率[2]。结果表明,在长达555天的治疗期内,洛沙坦组的所有原因死亡率为17.7%,卡托普利组15.9%(危险率比1.13,95.7% CI 0.95~1.35,P=0.16)。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但ELITE-2为非劣效性设计。由于在CHF患者中已将ACE抑制剂和安慰剂进行了比较,而ELITE-2又将洛沙坦和ACE抑制剂进行了比较,因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较(imputed placebo analysis)[3]。遗憾的是在该分析中,洛沙坦50 mg qd未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。

    2 ARB和ACE抑制剂联合应用

    Val-HeFT试验(the valsartan heart failure trial)纳入5010例接受标准化治疗方案的CHF患者(93%应用了ACE抑制剂),随机加入安慰剂或缬沙坦160 mg bid[4]。结果表明,虽然缬沙坦并未降低死亡率,但却使复合终点(死亡,因心力衰竭恶化需要住院,心力衰竭恶化未住院但需≥4 h静脉用药治疗,或复苏的心脏骤停)的风险显著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的风险下降了27.5%。但亚组分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受ACE抑制剂的极少数患者(7%)[5];另一种观点认为在ACE抑制剂和β受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此,美国食品和药物管理局(FDA)不推荐CHF患者常规接受三重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB),但推荐ARB 用于不能耐受ACE抑制剂的患者[6]。

    3 不能耐受ACE抑制剂者的安慰剂和ARB比较

    CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure:assesment of reduction in mortality and morbidityalternative)试验中,入选了2028例CHF患者,不能耐受ACE抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组[7]。结果发现在坎地沙坦组,因心血管原因或CHF恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受ACE抑制剂的CHF患者,应用ARB可以同样获益。但这种获益程度与ACE抑制剂相当。

     4 当前有关ARB的一些临床问题

    4.1 CHF患者中ARB是否可以替代ACE抑制剂 如上所述,迄今为止仅有ELITE-2将ACE抑制剂和ARB进行了直接比较,结果表明两者并不等效[2],其中可能存在ARB剂量不足的因素。综合这一发现和其他考虑,如费用、人们对ACE抑制剂临床应用经验的丰富和深入等,ACE抑制剂仍然是CHF患者优先选用的RAS抑制剂。

    4.2 ARB是否可应用于对ACE抑制剂不能耐受的CHF患者 CHARM-Alternative和Val-HeFT试验的研究结果表明,对于不能耐受ACE抑制剂的极少数CHF患者,坎地沙坦和缬沙坦可使其获益,说明ARB是不能耐受ACE抑制剂患者的良好替代选择。患者不能耐受ACE抑制剂的主要临床表现为咳嗽和血管神经性水肿。与ACE抑制剂类似,ARB亦具有诸如低血压和肾功能不全之类的副作用。因此在决定使用ARB之初,应仔细询问患者以前是否是因为这些副作用而不能耐受ACE抑制剂。

    4.3 ARB是否可以和ACE抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用 CHARM-Added 试验中,共入选2458例CHF患者,超过一半的患者服用了ACE抑制剂和β受体阻滞剂,随机分为安慰剂组和靶剂量32 mg qd的坎地沙坦组,长期随访[4]。结果表明,坎地沙坦组的主要终点、因心血管原因和CHF恶化而住院导致的死亡风险下降了15%。该获益与β受体阻滞剂和ACE抑制剂的基线使用无关。原因可能是神经内分泌激活受到更强抑制的缘故[8]。虽然Val-HeFT试验未能显示出三重疗法(ACE抑制剂,β受体阻滞剂,ARB)的有益效应,但在一项前瞻性研究RESOLVD试验 (the randomized evaluation of strategies of left ventricular dysfunction) 中,三重疗法可以起到最大限度地逆转心室重构的效应[9]。故从以上结果来看,在CHF患者同时使用ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB是可行的。

    4.4 在CHF标准治疗基础上,应该加用ARB还是螺内酯 RALES试验(the randomized aldactone evaluation study)入选了1663例CHF患者,结果表明螺内酯可以降低严重CHF患者的死亡率达30%[10]。RALES试验中94%的患者服用了ACE抑制剂,仅10.5%的患者服用了β受体阻滞剂。因而从患者的严重程度和β受体阻滞剂使用的角度看,RALES与CHARM-Added以及Val-HeFT不同,难以进行比较。虽然螺内酯在轻度CHF患者中的有益作用尚未得到证实,但RALES试验的结果强烈提示在严重的CHF患者,应该使用螺内酯。鉴于CHF患者的三重治疗可行,那么目前亟待回答的一个问题是,CHF患者实施四重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯,ARB)是否既安全又有效?由于即使同时应用了ACE抑制剂和ARB,仍然可能存在醛固酮逃逸现象,从理论上讲可以再加用醛固酮拮抗剂,以获得对RAS的彻底抑制[11,12]。CHARM-Added试验中,有17%的患者服用了螺内酯,坎地沙坦的有益效应未因螺内酯的使用而改变,为CHF患者四重治疗提供了强有力的证据。不足之处是与单用ACE抑制剂相比,四重治疗有更多的高钾血症发生。因而当CHF患者四重治疗时,监测血液生化学改变尤为重要。

    4.5 无症状性CHF患者ARB的作用如何 ARB在此类易被忽略的CHF患者中的作用还不得而知,亦无证据支持在此类患者中使用ARB。CHARM-Preserved试验中,坎地沙坦在无症状性CHF患者未能使试验的主要终点显著性减少[13]。PRESERVE(the irbesartan in heart failure with preserved systolic function)试验为安慰剂对照研究,旨在评估伊贝沙坦300 mg qd在此类CHF患者中的作用,结果尚未公布。

    5 结论

    RAS激活是CHF病理和病理生理学的关键过程。新近完成的一些临床试验清楚地表明,CHF患者足量使用ARB(缬沙坦160 mg bid或坎地沙坦32 mg qd),可以显著降低心血管事件的死亡率和病死率。特别是当ACE抑制剂不能耐受时,ARB的此种效应更为明显,甚至与ACE抑制剂相当。ARB的出现为在ACE抑制剂和(或)β受体阻滞剂基础上进一步降低CHF患者死亡或心血管事件的风险提供了更大的可能性。CHF患者四重治疗方案的安全性和有效性还需进一步证实。此外,当前还亟须设计更完善的大规模临床试验来验证RAS完全阻滞(ACE抑制剂、ARB、螺内酯)在降低CHF患者死亡率和病死率方面的有益作用。

    [参考文献]

    1 Pitt B,Segal R,Martinez FA,et al.Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study,ELITE).Lancet,1997,347:747-752.

    2 Pitt B,Poole-Wilson PA,Segal R,et al.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure:randomized trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet,2000,355:1582-1587.

    3 Berry C,Norrie J,McMurray JJ.Are angiotensin II receptor blockers more efficacious than placebo in heart failure?Implications of ELITE-2.Evaluation of Losartan In The Elderly.Am J Cardiol,2001,87:606-607.

    4 Cohn JN,Tognoni G.Valsartan Heart Failure Trial Investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.N Engl J Med,2001,345:1667-1675.

    5 Maggioni AP,Anand I,Gottlieb SO,et al.Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors.J Am Coll Cardiol,2002,40:1414-1421.

    6 Remme WJ,Swedberg K.Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure.European Society of Cardiology.Guidlines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.Eur Heart J,2001,22:1527-1560.

    7 Granger CB,McMurray JJ,Yusuf S,et al.CHARM Investigators and Committees.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors:the CHARM-Alternative trail.Lancet,2003,362:772-776.

    8 Baruch L,Anand I,Cohen IS,et al.Augmented short-and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure.Vasodilator Heart Failure Trail(V-HeFT)Study Group.Circulation,1999,99:2658-2664.

    9 McKelvie RS,Rouleau JL,White M,et al.Comparative impact of enalapril,candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodeling in patients with congestive heart failure.Eur Heart J,2003,24:1727-1734.

    10 Pitt B,Zdnnad F,Remme WJ,et al.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med,1999,341:709-717.

    11 McKelvie RS,Yusuf S,Pericak D,et al.Comparison of candesartan.enalapril.and their combination in congestive heart failure:randomized evalution of strategies for left ventricular dysfunction(RESOLVD)pilot study.The RESOLVD Pliot Study Investigators.Circulation,1999,100:1056-1064.

    12 Cohn JN,Anand IS,Latini R,et al.Valsartan Heart Failure Trial Investigators Sustained reogction of aldossterone in response to the angiotensin receptor blocker valsartan in patients with sever congestive heart failure:results from the valsartan Heart Failure Trial.Circulation,2003,108:1306-1309.

    13 Yusuf S,Pfeffer MA,Swedberg K,et al.CHARM Investigator and Committees.Effects of candsartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction:the CHARM-Presered Trial.Lancet,2003,362:777-781.

    (编辑:乔 琪)

    作者单位: 102600 北京,北京仁和医院心内科, http://www.100md.com(李家镠,苏伟(综述),王学东(审校))