药物洗脱支架安全性引人关注
自2001年在瑞典斯德哥尔摩市召开的ESC会议上公布了人类第一个冠状动脉内置入药物洗脱支架(DES)的临床研究——RAVEL结果以来,人们对DES倾注了极大的热情,在RAVEL研究中,雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher)的6个月再狭窄率为0,尽管随后的研究再也没有出现支架内再狭窄率为0的结果,但与裸金属支架(BMS)相比,可以说DES克服了冠心病介入治疗中的最大障碍——再狭窄的发生,介入心脏病学工作者为此兴奋不已。各大介入器械公司也纷纷研制DES,不断有新的临床研究公布各种DES的研究结果。
DES诞生的5年来,估计全球已有600万冠心病患者接受了DES置入术,在临床实践中,有关DES的长期安全性也受到了关注,人们尤其担心置入DES后可能因支架内皮化的延迟而增加晚期(30天~1年)和晚晚期(>1年)支架内血栓形成的发生,而一旦发生支架内血栓可导致患者死亡、心肌梗死等严重后果。事实上,几乎所有DES的临床研究均将支架内再狭窄、晚期管腔丢失和靶血管再次血运重建作为研究终点,而没有研究显示DES和BMS相比在降低死亡率方面有优势。
, 百拇医药
在2006年WCC/ESC的会议上公布的有关DES的荟萃分析结果,引起了人们的广泛关注和争论,再次将人们注意的焦点集中到DES安全性上。来自瑞士日内瓦Camenzind医师公布了他的荟萃研究结果,他分析了第一代雷帕霉素药物洗脱支架(SES)和紫杉醇药物洗脱支架(PES)与BMS对照研究的结果。有关SES的研究包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS;有关PES的研究有TAXUS Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ;其分别为878例SES对870例BMS,1685例PES对1672例BMS。结果显示,在4年的随访中,死亡和Q波性心肌梗死的发生率在SES的研究中为SES 6.3%对BMS 3.9%(P=0.03);在PES的研究中为PES 2.6%对BMS 2.3%(P=0.68);DES使死亡和Q波性心肌梗死的发生率分别增加了38% (SES) 和 16% (PES)。Camenzind强调,这只是第一代DES的结果,可能并不适合于第二代DES。
来自瑞士巴塞尔的Nordmann则报告了所有随机、对照的第一代DES研究的荟萃结果,他比较了DES组和BMS组所有死亡率。结果显示,随访4年,DES组死亡率高于BMS组,在36例非心脏性死亡中,15例为肿瘤,包括淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃肠道癌、肾癌和直肠癌。研究者认为,尽管这只是统计上的结果,并不一定代表两者之间有确定的关系,但他推测药物对机体免疫系统的迅速抑制有可能导致肿瘤发生的增加。
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Camenzind医师的荟萃分析结果也引起了争议,研究分析了死亡和Q波MI,而不是更严格造影显示的支架内血栓,并没有包括非Q波性MI的发生。尽管采用严格造影证实的支架内血栓会低估支架内血栓的实际发生率,但没有经造影或病理证实,不能推断冠心病病人的死亡是由于支架内血栓所致。
有病理研究显示,在DES死亡的患者中,有相当比例的支架是通畅的。死亡原因中包括了心源性和非心源性疾病,而死于肿瘤和车祸等原因也很难归咎为DES的后果,前述四项研究中非心源性死亡的病因主要为肿瘤、卒中、肺炎和败血症等。冠心病人群以老年人为多,在长期的随访中发生肿瘤也可能是这类人群的特点。
有人认为,用于局部的药物剂量小,其在全身血液的浓度很低,对全身的免疫抑制作用有限。也有人指出,Camenzind等用于荟萃分析引用的资料不完整,其中RAVEL研究为 随访4年的结果,而SIRIUS, E-SIRIUS和C-SIRIUS均为随访3年的结果,从Cypher的生产厂家提供的资料来看,对4项研究全部随访4年的结果显示,SES和BMS组之间所有死亡的发生率的差异没有统计学意义(SES 6.5%对BMS 5.1%,P=0.22),包括Q波和非Q波在内的所有心肌梗死的发生率两组之间的差异也并没有统计学意义(SES 6.3%对 BMS 6.1%,P=0.92),
, http://www.100md.com
BMS的支架内再狭窄是否为良性病变也有争议。Chen等的研究显示(Am Heart J 2006,151:1260),在再狭窄病变中,接近10%的患者临床表现为心肌梗死,其中2.2%为ST段抬高型心肌梗死,7.3%为非ST段抬高型心肌梗死,26.4%表现为不稳定型心绞痛,只有64.1%表现为劳力性心绞痛。而一旦发生支架内再狭窄,再次介入治疗仍有再次发生再狭窄的可能,患者也可能因再次介入治疗而增加血栓形成的风险。
从目前所有的资料看,与BMS相比,DES明显降低再狭窄发生的益处所承担的风险,是可能会增加晚期和晚晚期支架内血栓形成的机会,但其发生率很低。支架内血栓发生的原因是多方面的,除了技术方面的原因外,一些临床研究已经提示与晚期支架内血栓形成有关的其他因素,如停用抗血小板药、肾功能不全,分叉病变等。延长双重抗血小板药物治疗可能可以减少DES支架内血栓形成的发生,尤其对那些有晚期支架贴壁不良和支架内皮化不完全的患者,关键问题是如何在没有临床症状的DES术后患者中识别这些高危患者?该如何合理使用抗血小板药?需要服用多长时间以及长期服用是否会增加出血的风险等。
DES降低再狭窄所带来的益处是显而易见的,无论是从事介入治疗的医师还是患者均难以再回到使用BMS的年代。但临床上不应不加选择地使用DES,尤其是第一代DES。对那些再狭窄风险低的病变,以及无法进行强化抗血小板治疗的患者,BMS可能是更合理的选择。新一代的DES,如更合适的药物类型和浓度,采用生物相容性更佳或生物可降解涂层等,可能会进一步提高DES长期的安全性。, 百拇医药
DES诞生的5年来,估计全球已有600万冠心病患者接受了DES置入术,在临床实践中,有关DES的长期安全性也受到了关注,人们尤其担心置入DES后可能因支架内皮化的延迟而增加晚期(30天~1年)和晚晚期(>1年)支架内血栓形成的发生,而一旦发生支架内血栓可导致患者死亡、心肌梗死等严重后果。事实上,几乎所有DES的临床研究均将支架内再狭窄、晚期管腔丢失和靶血管再次血运重建作为研究终点,而没有研究显示DES和BMS相比在降低死亡率方面有优势。
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在2006年WCC/ESC的会议上公布的有关DES的荟萃分析结果,引起了人们的广泛关注和争论,再次将人们注意的焦点集中到DES安全性上。来自瑞士日内瓦Camenzind医师公布了他的荟萃研究结果,他分析了第一代雷帕霉素药物洗脱支架(SES)和紫杉醇药物洗脱支架(PES)与BMS对照研究的结果。有关SES的研究包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS;有关PES的研究有TAXUS Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ;其分别为878例SES对870例BMS,1685例PES对1672例BMS。结果显示,在4年的随访中,死亡和Q波性心肌梗死的发生率在SES的研究中为SES 6.3%对BMS 3.9%(P=0.03);在PES的研究中为PES 2.6%对BMS 2.3%(P=0.68);DES使死亡和Q波性心肌梗死的发生率分别增加了38% (SES) 和 16% (PES)。Camenzind强调,这只是第一代DES的结果,可能并不适合于第二代DES。
来自瑞士巴塞尔的Nordmann则报告了所有随机、对照的第一代DES研究的荟萃结果,他比较了DES组和BMS组所有死亡率。结果显示,随访4年,DES组死亡率高于BMS组,在36例非心脏性死亡中,15例为肿瘤,包括淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃肠道癌、肾癌和直肠癌。研究者认为,尽管这只是统计上的结果,并不一定代表两者之间有确定的关系,但他推测药物对机体免疫系统的迅速抑制有可能导致肿瘤发生的增加。
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Camenzind医师的荟萃分析结果也引起了争议,研究分析了死亡和Q波MI,而不是更严格造影显示的支架内血栓,并没有包括非Q波性MI的发生。尽管采用严格造影证实的支架内血栓会低估支架内血栓的实际发生率,但没有经造影或病理证实,不能推断冠心病病人的死亡是由于支架内血栓所致。
有病理研究显示,在DES死亡的患者中,有相当比例的支架是通畅的。死亡原因中包括了心源性和非心源性疾病,而死于肿瘤和车祸等原因也很难归咎为DES的后果,前述四项研究中非心源性死亡的病因主要为肿瘤、卒中、肺炎和败血症等。冠心病人群以老年人为多,在长期的随访中发生肿瘤也可能是这类人群的特点。
有人认为,用于局部的药物剂量小,其在全身血液的浓度很低,对全身的免疫抑制作用有限。也有人指出,Camenzind等用于荟萃分析引用的资料不完整,其中RAVEL研究为 随访4年的结果,而SIRIUS, E-SIRIUS和C-SIRIUS均为随访3年的结果,从Cypher的生产厂家提供的资料来看,对4项研究全部随访4年的结果显示,SES和BMS组之间所有死亡的发生率的差异没有统计学意义(SES 6.5%对BMS 5.1%,P=0.22),包括Q波和非Q波在内的所有心肌梗死的发生率两组之间的差异也并没有统计学意义(SES 6.3%对 BMS 6.1%,P=0.92),
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BMS的支架内再狭窄是否为良性病变也有争议。Chen等的研究显示(Am Heart J 2006,151:1260),在再狭窄病变中,接近10%的患者临床表现为心肌梗死,其中2.2%为ST段抬高型心肌梗死,7.3%为非ST段抬高型心肌梗死,26.4%表现为不稳定型心绞痛,只有64.1%表现为劳力性心绞痛。而一旦发生支架内再狭窄,再次介入治疗仍有再次发生再狭窄的可能,患者也可能因再次介入治疗而增加血栓形成的风险。
从目前所有的资料看,与BMS相比,DES明显降低再狭窄发生的益处所承担的风险,是可能会增加晚期和晚晚期支架内血栓形成的机会,但其发生率很低。支架内血栓发生的原因是多方面的,除了技术方面的原因外,一些临床研究已经提示与晚期支架内血栓形成有关的其他因素,如停用抗血小板药、肾功能不全,分叉病变等。延长双重抗血小板药物治疗可能可以减少DES支架内血栓形成的发生,尤其对那些有晚期支架贴壁不良和支架内皮化不完全的患者,关键问题是如何在没有临床症状的DES术后患者中识别这些高危患者?该如何合理使用抗血小板药?需要服用多长时间以及长期服用是否会增加出血的风险等。
DES降低再狭窄所带来的益处是显而易见的,无论是从事介入治疗的医师还是患者均难以再回到使用BMS的年代。但临床上不应不加选择地使用DES,尤其是第一代DES。对那些再狭窄风险低的病变,以及无法进行强化抗血小板治疗的患者,BMS可能是更合理的选择。新一代的DES,如更合适的药物类型和浓度,采用生物相容性更佳或生物可降解涂层等,可能会进一步提高DES长期的安全性。, 百拇医药