干细胞治疗:是新希望,还是错误开端?
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在本届WCC-ESC年会上,与会学者就干细胞治疗急性心肌梗死(AMI)的确切地位展开了激烈的讨论,持截然不同看法的学者分别陈述了各自的理由。的确,当干细胞治疗刚刚浮现的时候,心脏病学家和科学家们对此投入极大的热情,并期望能将此疗法尽快地的用于临床来修复受损的心肌组织。但是,今天这种治疗技术的有效性却存在巨大的争议。
持赞成意见心脏病学家认为,及早的再灌注治疗显著降低了AMI患者的早期死亡率,明显地改善了长期预后。但心肌梗死后的心力衰竭仍是威胁患者生命的主要原因。
早期的研究显示,骨髓来源的单个核细胞(BMCs)和祖细胞(如外周血来源的内皮祖细胞)等能够修复损伤的心肌和增加缺血组织内的新生血管。已有不同的表面标记物(如c-Kit或者Sca-1)被用来标记在心脏组织定居的干细胞。
一些关键试验主要观察了AMI后注入BMCs细胞再生心肌功能的效果,其中,包括2001年开始的TOPCARE-AMI研究,以及小规模的、随机分组的BOOST研究等。目前,规模最大、多中心参加的REPAIR-AMI研究结果确定了细胞治疗的有效性,该研究显示,细胞治疗组整体和局部射血分数显著增加,包括死亡、心肌梗死和因为心衰再次住院的复合终点显著改善。总体来说,这些试验结果提示细胞治疗组患者的射血分数得到了提高。TOPCARE-AMI研究长达2年的随访结果证实,接受细胞治疗患者的射血分数保持良好,同时,客观评价左室重构的标记物,N末端B型钠尿肽前体(NT-ProBNP)的血浆水平持续降低。
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虽然,AMI后早期经冠脉注入BMCs治疗具有可行性和安全性,但是,细胞治疗改善心脏功能的机制问题仍然没有答案。在心肌缺血后,BMCs已经与毛细血管广泛地结合,在缺血组织的局部促进毛细血管的新生。可是,具有内皮细胞基因表型的,不同数量的结合细胞,尚不能解释细胞治疗组一致和显著的治疗效果。细胞治疗的有效性可能还与旁分泌作用促血管新生因子的释放有关。
从纯粹意义的心脏功能的再生上讲,需要新生细胞替代坏死的心肌细胞。许多来自骨髓、外周血,或者心脏组织中分离的干细胞和祖细胞,在被注入心脏后可以获得心肌细胞的基因表型。但是,不同的实验结果无法证实BMCs确实可以分化为心肌细胞。存在这种不一致的原因尚不清楚,也许和实验技术的不同有关。另外,不同的祖细胞向心肌细胞分化的能力也是不尽相同的。就是在心脏功能得到改善的研究中,也缺乏干细胞向心肌细胞分化的证据,这就说明了细胞治疗中可能还有其他机制发挥重要作用。
持反对意见的学者也大有人在,他们的态度同样鲜明。他们认为,干细胞治疗再生实体器官的想法的确吸引了包括科学家、患者、媒体和公众在内的广泛关注。2001年,Orlic等人在《自然》杂志上发表了具有里程碑意义的文章,报道了骨髓细胞转分化为心肌细胞的所有组成部分,并且改善了心肌梗死大鼠的心脏泵功能。令人遗憾的是,其他几个实验室没有重复出Orlic等人的实验结果,BMCs转分化的能力受到了质疑。
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此后不久,德国的Strauer等人发表了第一个经冠脉注入自体骨髓细胞(BMCs)治疗10例心肌梗死患者的临床试验结果,显示患者的心脏功能得到了改善,他们认为此种方法安全、可行。当临床试验的机制基础还不牢固的时候,已经出现了于急性心肌梗死后几天经冠脉注入未分化的BMCs细胞的随机临床试验。而在这些临床试验中,整体左室射血分数(LVEF)是典型的试验终点。由德国医师进行的BOOST研究共入选60例患者,6个月后BMCs治疗组产生了具有统计学意义的阳性结果。细胞治疗组的LVEF增加了6.7%,而对照组仅提高了0.7%。可是,18个月后,两组之间的差异消失了。Janssens等人的随机、对照研究中,共入选了60例AMI患者,经过4月随访发现,细胞治疗组患者的LVEF没有得到改善。
德国的REPAIR-AMI研究入选了204例患者,其结果显示细胞治疗组LVEF提高了5.5%,相比之下对照组提高了3.0%,具有统计学上的显著性差异。但是,由于其是采用根据左心室造影得出的LVEF值,而没有使用更加具有说服力的检查手段来反映患者的心脏功能,使得该试验结果受到质疑。
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挪威的ASTAMI研究入选了100例前壁心肌梗死的患者,分别采用SPECT、超声心动图和MRI等测量LVEF值。有意思的是,随访6个月时,两组患者的LVEF相似并显著增加:细胞组为8.1%,对照组为7.0%,两组间没有显著性差异。这个结果使我们想到,当AMI患者采用PCI进行再灌注以及使用合理药物治疗后,其心脏功能的恢复是可以被预期的,细胞治疗似乎疗效甚微。来自丹麦的STEMMI研究也显示了相似的结果,随访6个月后两组患者LVEF具有相似水平的增加(细胞治疗8.5%,对照组为8.0%)。在AMI的急性期,BMCs对细胞因子没有动员作用。
上述试验结果证实了BMCs治疗的安全性,而其疗效的差别可能源于注入细胞的数量,细胞制备技术,细胞注入的时间等情况。尽管如此,此种治疗的方法确实存在一些根本的局限性。首先,经冠脉途径注入的BMCs仅有小部分能停留在心脏中。其次,一些试验证实,BMCs治疗急性心肌梗死的效果不能长期维持。
与会的学者共同呼吁,目前仍然需要更大规模的试验去验证BMCs治疗的效果,以及现有治疗方法的科学性,进而深入地寻找更多潜在的移植细胞种类和治疗技术手段,确保干细胞能够持续、持久地移植到心脏组织中去。今天,人们仍不能对干细胞治疗心脏疾病得出明确的结论。, http://www.100md.com