老年人强化降脂治疗与他汀类药物的安全性思考
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刘梅林,医学博士,现任北京大学第一医院老年内科副主任、心血管内科主任医师、教授。
近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示,调脂治疗对心血管疾病有益。系列研究表明,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低1%,冠脉事件约减少1%;在大剂量他汀强化降脂治疗的基础上,LDL-C降低30%~50%,冠脉事件随之减少约30%~50%;持续降低 LDL-C 1 mmol/L 约5年,可降低心肌梗死发生率和冠心病死亡率25%。他汀类药物可显著改善不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率、血运重建率、卒中发生率和总死亡率。
大规模临床试验4S研究首次证明,他汀类药物(如辛伐他汀20~40 mg/d)降脂治疗可使人类获益:积极降脂治疗可降低冠心病总死亡率,预防缺血性脑卒中,但不增加自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病。此后的系列研究进一步证实了他汀治疗的安全性和降低心血管病风险的有益作用。
, 百拇医药 我国进行的血脂与冠心病相关大规模临床研究中国冠心病二级预防研究(CCSPS),对4870例中国心肌梗死后患者进行平均4年、最长7年的临床研究。结果显示,服用血脂康(1.2 g/d)患者的非致死性及致死性心肌梗死发生率、冠心病死亡率及总死亡率与安慰剂比较都显著降低。
目前,随着更多大规模临床试验强化降脂疗效和安全性结果的公布,强化降脂治疗已成为心血管治疗领域的热点话题,他汀类亦被视为安全、有效的降脂药物,成为各国心血管病防治指南的推荐治疗方案。尽管如此,任何药物在获益的同时都会有潜在的副作用,并且可能随药物剂量的增加而增加。由于多数临床试验是在经过严格筛选的65岁以下心血管高危患者中完成的,因此在临床实践中强化降脂对普通人群的影响、在老年人群中是否能同样获益,以及长期治疗的安全性等成为医生所关心的问题。
随访30年的Framingham研究结果表明, 50岁以上人群的死亡率并不因胆固醇水平升高而增加,低胆固醇反而与死亡率增加有关;总胆固醇(TC)水平每年降低1 mg/dl,死亡率增加14%。J-LIT 研究对47294名日本人服用辛伐他汀(5~10 mg/d)6年的随访结果表明,TC和LDL-C与死亡率呈J型关系,当TC <180 mg/dl 或≥260 mg/dl,LDL-C<80 mg/dl或≥200mg/dl时,患者死亡的相对风险增加。有证据表明,进展性心衰患者TC降低与死亡率增加有关。目前,尚无80岁以上高龄老年人使用他汀的随机大规模临床试验结果,也缺乏老年人群他汀类降脂治疗的冠心病一级预防的临床试验证据。此外,有关他汀对老年人认知功能、心功能、免疫功能的影响亦缺乏大规模随机、对照临床研究。
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PROSPER研究纳入5804例 70~82岁有冠脉疾病或危险因素的老年人,经过平均3.2年普伐他汀40 mg/d的治疗,因冠心病所致死亡和心肌梗死的绝对风险降低,但未能降低总死亡率;新发癌症总数增加,癌症所致死亡亦有增加趋势。尽管既往的研究证实他汀不增加癌症的发生率,但患者年龄多在70岁以下,因此现有临床试验尚不能满意回答他汀对老年人癌症及所致死亡的影响,在未得到更多临床证据之前不应常规对肿瘤高危人群或肿瘤患者进行强化降脂治疗。MIRACL研究证实,阿托伐他汀80 mg/d可减少急性心肌梗死患者的复合心血管事件,但无65岁以上人群的分析结果。PROVE-IT 研究经过2年的随访证实,阿托伐他汀80 mg/d较普伐他汀40 mg/d使复合心血管终点事件减少16%,但对65岁以上老年人群的亚组分析未观察到类似结果。A-to-Z 研究对急性冠脉综合征(ACS)患者24个月的随访结果表明,大剂量他汀强化治疗(辛伐他汀80 mg/d)与中等剂量延迟降脂治疗比较,虽然有效降低了LDL-C 14 mg/dl,主要终点的危险也显示下降趋势,但未达显著差异;然而肝酶升高和肌病的发生率显著增加。IDEAL对80岁以下心肌梗死患者服用常规剂量辛伐他汀20 mg/d或大剂量阿托伐他汀80 mg/d进行了对比研究。结果显示,阿托伐他汀未能显著减少主要终点事件、冠心病死亡及全因死亡;虽然大剂量阿托伐他汀未显著增加肌病的发生率,但仍出现了较多的不良事件,如转氨酶升高的发生率为1.0%,而常规剂量的辛伐他汀仅为0.1%;此外,有更多患者因不良反应和肌痛而中断阿托伐他汀治疗。TNT研究显示,分别随机给予高胆固醇稳定性冠心病患者(35~75岁)阿托伐他汀10 mg/d、80 mg/d治疗平均4.9年,大剂量较小剂量组LDL-C 进一步下降34 mg/ dl,主要终点心血管事件减少22%,但肝酶异常、相关不良反应及停药率显著增加。
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既往的系列临床试验结果表明,他汀类药物的剂量每增加1倍仅使LDL-C进一步下降5%~6%,而相应的肝毒性和肌肉毒性却与剂量呈正相关。由于我国的肝炎发病率远高于西方发达国家,因此在使用他汀类药物时应充分掌握适应证,并密切观察肝功能变化,胆汁淤积和活动性肝病患者不应使用他汀类药物。由于所有他汀类药物均可能引起肌病、横纹肌溶解,因此在强调降脂治疗使患者获益的同时,应关注其引起的不利影响。2001年8月,西立伐他汀作为有效的降脂药物在临床广泛使用4年后,因可引起严重肌病(致死性横纹肌溶解)从全球撤市。他汀类药物引起肌病的常见症状是非特异性肌肉或关节痛,通常不伴显著的肌酸激酶(CK)升高;严重肌炎(肌肉痛、触痛或无力,伴CK水平高于正常水平10倍)罕见,如不停止治疗,可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死。肌炎最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物的患者。老年(尤其大于80岁,女性)、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全(尤其因糖尿病引起)及围手术期患者发生肌病的危险较高,应慎用他汀并严格掌握适应证。部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应,导致生活质量下降,并可能增加跌倒所致创伤。因此,应充分评估老年降脂治疗的风险与获益比,以达到更好的疗效。
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在使用他汀类药物治疗时,应高度重视药物间的相互作用。某些药物间的相互作用与细胞色素P450酶代谢系统尤其是3A4同工酶有关,如果合理谨慎地联合用药,临床上发生严重肌病和其他不良反应的可能性将大大减少。他汀与贝特类联合治疗混合性高脂血症可增加肌病危险;与烟酸或烟酸衍生物联用比与贝特类联用发生肌病的危险低。烟酸和他汀类联用发生肌炎可能与烟酸引起药物性肝炎所致他汀类的药物蓄积有关。他汀与鱼油联用可增加降脂疗效,不良反应未见显著增加。联合用药选择不当除增加他汀类药物副作用外,也同时增加其他药物的副作用,甚至降低应有的疗效。
应避免与他汀类同时服用的药物有:红霉素类、克拉霉素、环孢素、奈法唑酮、华法林、伊曲康唑、硝苯地平、维拉帕米、西咪替丁、吉非贝齐、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂等。此外,大量饮用西柚汁、酗酒等也增加肌病发生危险。
总之,大量循证医学证据表明,降脂治疗可显著降低心血管疾病所致的死亡和相关事件;强化他汀降脂治疗可有效减少ACS及冠心病高危患者的心血管事件,可安全有效地用于大部分80岁以下人群。医生应根据患者心血管病危险分层及个体特点合理选择降脂药物。鉴于高龄老年群体的特殊性,应在充分考虑降脂治疗的利弊及患者的整体状况与联用药物情况后,积极稳妥地选择合理的降脂药物,以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的。
(参考文献从略), 百拇医药