寻找肿瘤骨转移的理想治疗
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有很多肿瘤容易出现骨转移,如乳腺癌(75%)、前列腺癌(75%)、甲状腺癌(60%)、肺癌(40%)、肾癌(25%)。乳腺癌骨转移是最常见的,是乳腺癌最常见的并发症,易发生骨相关事件。70%~80%的乳腺癌患者可能因为发生骨转移而死亡,其诊断时的中位年龄约66岁,55%~65%的病人肿瘤雌激素受体(HER2)呈阳性,25%~30%的病人HER2过表达。
肿瘤细胞可产生甲状旁腺多肽,后者使破骨细胞活化,然后对骨质产生破坏;活化的破骨细胞还产生肿瘤坏死因子β,进一步刺激肿瘤细胞生长,形成恶性循环。目前对转移性骨病的治疗有多种方法,对局部的治疗可采用放疗和手术治疗;全身治疗包括内分泌治疗、化疗、抗体治疗和抗溶骨治疗。其中双膦酸盐的治疗值得重视。
一、 双膦酸盐可减少肿瘤骨转移病人骨相关事件
双膦酸盐治疗目的包括预防骨事件发生和减轻骨痛。乳腺癌骨转移造成的并发症包括骨痛、病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫。一项近期重要的随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入了173例乳腺癌骨转移患者,口服氯膦酸二钠(固令)1600 mg/d,3年,主要观察指标有高钙血症、骨折发生率和因骨痛而放疗的次数。结果治疗组椎体骨折的发生率为84/100病人-年,安慰剂组124/100病人-年(P<0.025);高血钙的发生次数,治疗组少于安慰剂组(28次对52次),P<0.01。一项比较帕米膦酸盐和唑来膦酸盐的研究表明,两种药物在多发性骨髓瘤和乳腺癌并发症接受化疗的病人中,在减少骨相关事件的作用方面是相似的。
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另一项研究是口服和静脉使用氯膦酸盐和帕米膦酸盐的研究,纳入300多例患者,在骨痛的控制方面,三种治疗方法无显著差异,对病理性骨折的作用也一样,对生活质量的影响相似。荟萃分析表明不论口服或静脉用双膦酸盐,其疗效没有差别。
小结:口服氯膦酸盐可显著减少骨痛强度(P<0.01),减少高血钙的发生频率(P<0.01),显著减少骨折的发生率(P=0.023),显著延长第一次骨事件发生时间(P=0.006)。
二、 减少骨转移发生,延长患者中位生存时间
一项发表在《新英格兰医学杂志》的研究,显示了用氯膦酸盐预防骨转移方面的证据,研究者把在骨髓中发现肿瘤细胞的乳腺癌患者随机分为2组,一组接受氯膦酸盐,另一组接受安慰剂。结果显示,氯膦酸盐治疗组骨转移和内脏转移的患者数都减少,并且死亡率降低。有一种假说,如果肿瘤骨转移减少可减少向其他部位二次转移的机会。一项用氯膦酸盐治疗2年的长期随访研究表明,与对照组相比,治疗组有显著优势。
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另一项大型、多中心随机研究,纳入1069例可手术治疗的Ⅰ~Ⅲ乳腺癌病人。初始治疗包括手术和(或)放疗,联合或不联合内分泌治疗或化疗。患者口服固令(1600 mg/d)治疗2年,中位随访时间10年。结果治疗组死亡98/530例,安慰剂组死亡129/539例(P=0.047)。亚组分析显示,治疗组中,Ⅱ~Ⅲ期患者的生存曲线改善明显。对总生存期的影响结果相似,治疗组患者的生存期延长,HR=0.768(P=0.048)。(见图)
三、 双膦酸盐的安全性
双膦酸盐最常见的不良反应包括注射引起的不良反应(急性期反应)、肾损害、胃肠道反应(胃炎、腹泻),以及颌骨坏死。双膦酸盐的罕见不良反应有低钙血症、眼部不良反应(视网膜炎、葡萄膜炎)以及哮喘、皮疹等。急性期反应为白介素介导的发热和骨痛、白细胞增多等。氯膦酸盐一般无急性期反应。Powles等的研究显示,口服双膦酸盐治疗组的消化道不良反应,以及对肝肾功能的影响,与安慰剂组相比无差异,只有腹泻的发生率高于对照组。这是口服氯膦酸盐仅有的高于安慰剂的不良反应。
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伊班膦酸盐与安慰剂相比,其不良反应也较低。这说明口服双膦酸盐很安全。值得注意的是某些双膦酸盐有肾毒性,有关唑来膦酸的一项研究,有72例病人用药后发生肾功能衰竭,其中18例死亡。这种不良反应在口服的双膦酸盐中未发现。3年前有学者发现,有病人在长期用药后出现颌骨坏死的严重不良反应。
小结:口服双膦酸盐没有急性反应,无肾毒性,目前尚没有颌骨坏死的报告,仅有轻度消化道反应及腹泻。
静脉用双膦酸盐的益处,有的病人依从性较好,可以与化疗同时使用,剂量准确,消化道的反应比较轻。
口服双膦酸盐的优势有,病人的依从性更好,可以更好地控制自己的治疗,不必多次到医院,可节省费用;安全性好,没有肾毒性和颌骨坏死。口服双膦酸盐可有效预防肿瘤的骨转移和肿瘤引起的骨质疏松。, 百拇医药