结合最新研究成果改进慢性乙肝治疗 长期抑制病毒可延缓疾病进展
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HBV DNA水平是慢性乙肝疾病进展的主要根源。REVEAL和海门研究表明,随着HBV DNA水平的增高,肝细胞癌(HCC)发生率和病死率也随之增高。
众多研究相继表明,通过抗病毒治疗可延缓疾病进展。2004年发表的拉米夫定治疗肝硬化患者对乙肝疾病进程的影响研究显示,拉米夫定治疗可延缓乙肝肝硬化患者的疾病进展,显著降低肝脏失代偿发生率和HCC发生危险。
鉴于HBV DNA对乙肝预后的重要预测价值,Keeffe等组成的美国乙肝专家小组在最近更新的指南中指出,乙肝治疗的主要目标是降低并保持血清HBV DNA在尽可能低的水平。
理想的抗病毒药物
理想的抗病毒药物应具有以下特征:单药、强效、低或无耐药发生、安全、使用方便而且不必频繁换药和检测。
恩替卡韦可强效抑制HBV DNA复制。全球注册研究表明,初治患者接受恩替卡韦治疗48周,HBV DNA降至检测极限以下的患者比例显著高于拉米夫定组(67%对比36%),而且治疗24周后拉米夫定组由于耐药的产生处于高HBV DNA水平的患者比例又有所增加。另一项恩替卡韦与阿德福韦头对头的比较研究入组患者基线HBV DNA水平均>108cp/ml,结果显示,治疗24周时恩替卡韦HBV DNA降到检测极限以下的患者比例为45%,阿德福韦组仅为13%。
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对目前治疗乙肝的几种药物(长效干扰素、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和阿德福韦)进行总结(非头对头研究):初治患者采用以上抗病毒药物治疗1年, HBV DNA降至不可测水平的患者比例,无论HBeAg阳性或阴性均以恩替卡韦最高。
强效抑制病毒可减少耐药发生
现有证据显示,快速、强效降低病毒至不可测水平具有重要意义——可减少病毒耐药的发生而且后期可能获得更好的临床疗效。
通过对拉米夫定和阿德福韦临床研究的回顾发现,早期有较好的病毒学应答可减少耐药发生。阿德福韦和替比夫定治疗的耐药率低于拉米夫定,但也随着HBV DNA抑制程度的降低而升高,表明早期病毒抑制不彻底将增加耐药的发生危险。
对恩替卡韦进行类似分析显示,对于HBeAg阳性患者,恩替卡韦治疗24周时HBV DNA水平越低,48周时达到HBV DNA不可测、HBeAg血清转换和ALT复常的患者越多。与替比夫定和拉米夫定不同的是,恩替卡韦在治疗1、2、3年发生耐药性病毒学反弹的几率很低,随着治疗时间的延长绝大多数患者(94%)可达HBV DNA不可测水平,因此无需根据恩替卡韦治疗24周时的HBV DNA水平调整治疗。
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病毒耐药是核苷类药物治疗的严重问题,可导致肝脏疾病进展,需要肝移植或死亡,对其他药物耐药,发生疫苗/高效价免疫球蛋白逃逸突变等。由于拉米夫定耐药发生率高,而且其治疗破坏了整个治疗环境后,可能对其他药物亦产生耐药,因此在美国拉米夫定已作为二线用药。如果已发生拉米夫定耐药,Gish教授认为可改用新的抗病毒药物或加用一种有效药物,如可首选恩替卡韦+替诺福韦,次选恩替卡韦+阿德福韦,三选换阿德福韦或阿德福韦+拉米夫定。Gish教授对防治耐药的发生有以下建议:①抗病毒作用最大化,选择最强效药物(也许可用联合治疗);②使耐药基因屏障最大化,要避免单药序贯治疗,选择需要多个耐药基因位点的药物(如恩替卡韦);③提高患者的依从性。
除了抗病毒疗效和耐药性,卫生经济学也是选择药物时应该考虑的,如果开始选用相对便宜的药物如拉米夫定,那么65%~80%的患者此后将改用恩替卡韦或加用阿德福韦;如果开始即使用最有效、耐药发生率低的药物如恩替卡韦,则以后加用或改用其他药物的比例很低,而且由于耐药后病毒反弹比例极低,因此治疗过程中检测次数也相应减少,费用效益比可能高于前一方案。在Gish教授个人临床实践中,他认为对于ALT>80 U/L、HBV DNA <107 U/ml或某些基因亚型的患者,应选择聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN);拉米夫定可用于治疗时间小于4个月的患者(如化疗和妊娠妇女);阿德福韦仅用于病毒载量较低的患者;对于其他患者均应选择恩替卡韦治疗。, 百拇医药