向真菌开战,挽救更多侵袭性真菌感染患者 侵袭性真菌感染学术研讨会暨斯皮仁诺注射剂中国上市三周年庆典
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编者按 2006年9月2日,来自全国各地的血液、感染、呼吸、危重症医学、器官移植等领域的200余名专家在西安参加了由西安杨森制药有限公司举办的“侵袭性真菌感染学术研讨会暨斯皮仁诺注射剂中国上市三周年庆典”。大会邀请翁心华教授、沈志祥教授、陈协群教授、赵永强教授担任会议主席,西安杨森副总裁谷里虹女士、市场部总监Makie Ho也莅临会议。与会专家就诸多侵袭性真菌感染(IFI)学术问题进行了讨论。
血液系统侵袭性真菌感染诊断与治疗进展
浙江大学医学院附属第一医院黄河教授在会上报告,血液科患者尤其是粒细胞缺乏患者是IFI的高发人群。1994-1999年,一项法国调查研究发现,在621例侵袭性曲霉病患者中,血液科患者占63%。国内流行病学调查表明,因为相对容易分离和培养,白念珠菌虽然是临床最主要的可分离致病菌,但非白念珠菌如热带、近平滑念珠菌有增多趋势,而曲霉已经成为致死的重要病原菌。
2001年,美国 Lin对1995-2001年间发表的文献进行了系统总结,结果发现,涉及到的1941例侵袭性曲霉病(IA)平均死亡率为58%,而骨髓移植患者IA的死亡率高达86.7%,中枢神经系统或播散性IA的死亡率更高达88.1%。伊曲康唑注射剂在中国上市以来,已挽救了众多血液科受侵袭性曲霉感染的骨髓移植患者和持续粒细胞缺乏患者。
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《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌感染诊断与治疗原则(草案)》总结了IFI定义的三个因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。据此确立IFI诊断的三个级别:确诊、临床诊断、拟诊。检测手段除常规CT外,活组织检查也被更多采用而成为IFI的确诊依据;生化和分子生物学手段如血清半乳甘露聚糖检测试验(GM试验)、血清葡聚糖检测试验(G试验)、特异性核酸检测(PCR试验)也已在不同程度地开展。
在不同时期的治疗策略上,存在宿主高危因素的血液患者应积极预防和治疗IFI。无论是预防治疗还是经验性治疗和抢先治疗,伊曲康唑都可作为一线用药。对于确诊的白念珠菌、非白念珠菌、曲霉菌引起的侵袭性感染,伊曲康唑也是很好的一线治疗药物。浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心的133例IFI患者接受经验性治疗,结果显示总有效率为55.2%,治疗期间未见严重不良反应。
黄教授对此作出了总结:血液科IFI较其他科室更常见,由于非白念珠菌在增加,曲霉感染致死率极高,因此血液科应积极预防和治疗IFI。2005年7月发表的《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌感染诊断与治疗原则(草案)》对临床可起到很好的规范和指导作用,伊曲康唑在绝大多数情况下可作为一线用药。
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伊曲康唑给药方法:第1~2天负荷给药,静脉滴注 200 mg,q12h;第3~14天维持,静脉滴注200 mg,q24h;之后根据患者情况给予伊曲康唑口服液200 mg,bid,维持治疗2~4周。
伊曲康唑治疗侵袭性真菌感染的血药浓度监测
上海复旦大学附属华山医院朱利平教授在会上报告,国外已有研究表明,伊曲康唑实现有效治疗的最佳血药谷浓度应达到500 ng/ml。伊曲康唑注射剂和口服液采用了β环糊精技术,使其生物利用度较胶囊剂型大大提高,而且在体内具有同等活性的代谢产物羟基-伊曲康唑是其原形浓度的2倍,即一份伊曲康唑三倍活性。
临床常规给药方式包括静脉注射和静脉注射剂/口服液序贯,两者均可保证血药浓度在500 ng/ml以上。在临床实践中,朱教授领导的研究采用固相萃取HPLC法测定血样和脑脊液中伊曲康唑和两性霉素B的含量,进一步验证了国人临床常规用伊曲康唑后,血药谷浓度可达到500 ng/ml,从而保证了疗效。
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三唑类抗真菌药物普遍具有一定程度的肝损害,为了进一步观察分析IFI患者的肝脏基础疾病、肝功能变化以及肝损害与静脉用伊曲康唑的相关性,朱教授领导的研究组回顾性分析了2004年6月至2005年12月上海复旦大学附属华山医院59例住院患者应用伊曲康唑注射剂的病例资料。相关性分析结果显示,20例出现肝功能异常的患者中,有2例很可能与伊曲康唑有关,为轻度损害;1例可能有关,轻度损害;1例可能无关,为重度损害;16例与伊曲康唑无关,而与肝脏基础疾病、抗结核或两性霉素B等药物有关。
该研究提醒临床医生,伊曲康唑治疗过程中存在一定程度的肝功能异常,但与剂量等因素无确切的相关性,而与治疗前就存在肝脏基础疾病密切相关。患者有肝损害基础疾病时,可在积极护肝基础上应用伊曲康唑注射剂治疗IFI,因为药物带来的肝损害往往是轻度一过性的。但是,医生必须权衡肝脏疾患本身带来的肝功能损伤和药物可能带来的肝功损伤,故在治疗中应动态监测肝功能状况。如果出现肝功能损害进一步加重,建议停药和换药。
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1例很值得探讨的病例:“慢乙肝,肝炎后肝硬化(失代偿期)”合并隐球菌脑膜炎患者,静脉应用伊曲康唑治疗,结果该患者恢复良好。作为一个较大的分子,伊曲康唑很难通过正常状况下的血脑屏障,那么是什么理论基础来解释其对隐球菌脑膜炎的疗效呢?是患者脑膜炎状态下血脑屏障受到一定程度的病理损伤,从而使通透性增加,药物容易透过?还是因为伊曲康唑在脑组织中的浓度较高?目前对这些问题尚无明确答案,但国外已有不少文献报告了伊曲康唑在治疗隐球菌脑膜炎方面疗效确切。此外,终末期肝病患者在积极保肝治疗下,未出现明显的肝脏毒性损害,这对临床具有一定的参考价值。
朱教授指出,伊曲康唑治疗IFI的最佳有效血药谷浓度应达500 ng/ml,临床常规使用伊曲康唑注射剂14天序贯伊曲康唑口服液的方案,可快速稳定达到并维持在有效治疗浓度范围。伊曲康唑体内代谢产物羟基伊曲康唑具有双倍浓度和同等活性,有利于维持有效治疗浓度。在肝脏安全性方面,伊曲康唑注射剂/口服液耐受性良好,个别案例中引起的肝功能异常多为轻度一过性,积极保肝治疗可很好地解决此问题。总之伊曲康唑针剂治疗IFI具有良好的治疗效果。
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危重病患者的深部真菌感染
协和医院内科重症监护病房(MICU)杜斌教授首先在会上提出:危重症患者中谁是真菌感染的真正危险人群?例如1例外地年轻男性患者被诊断为“严重社区获得性肺炎”,在协和入院24小时后死亡。真菌培养证明病原菌为烟曲霉菌。该患无基础疾病,也无明显易感环境暴露史。那么究竟哪些ICU患者是真菌感染的高危人群?是否需要积极预防和经验性治疗?杜教授认为,已经有充足的临床资料表明,在过去20多年里,危重病患者因深部真菌感染所致败血症的病例数增长迅速。美国感染性疾病死因排序,真菌感染由第10位升至第7位。由此总结了ICU患者深部真菌感染的危险因素: ICU住院天数、使用广谱抗生素、气管切开、机械通气、念珠菌定植等。虽然荟萃分析结果显示,ICU患者预防性应用抗真菌药物可有效降低IFI发病率,但对于非粒细胞缺乏患者尚需进一步研究证实IFI的危险因素。临床不应对所有念珠菌定植ICU患者应用抗真菌药物。有证据表明,除粒细胞缺乏外,自身免疫性疾病、反复消化道穿孔或吻合口瘘、重症急性胰腺炎等,是IFI的高危因素。
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杜教授总结道,对于危重症住院患者,既不能盲目套用国外专家总结的高危因素进行IFI预防性给药,也不能等待确诊后再用药。经验是有条件性的:预防对某些IFI真正高危的患者起到了很好的作用,但并非针对所有的ICU患者。
侵袭性真菌感染病例讨论
会后,专家们就来自各自领域(包括血液、ICU、呼吸、器官移植等)的IFI病例进行了讨论。讨论病例所感染的病原菌涉及到白念珠菌、非白念珠菌和曲霉菌,感染部位包括肺、肝脏和脑。伊曲康唑在以上病例中皆显示了良好的疗效和耐受性。在治疗方案上,部分患者采用推荐治疗方案:14天伊曲康唑注射剂序贯伊曲康唑口服液治疗2~4周;部分患者根据病情严重程度延长了伊曲康唑注射剂的使用时间后再序贯口服治疗。安全性方面,未出现较严重的肝、肾毒性反应。上述病例为救治更多IFI患者提供了更丰富的临床经验以及疗效和安全性证据。正如会议主席沈志祥教授所说:“伊曲康唑针剂为治疗侵袭性真菌感染带来希望”。
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此次学术会议取得了圆满成功,在西安杨森简单而真挚的答谢中闭幕。“忠实于科学,献身于健康”是全世界杨森人的共同追求,为了更好地救治众多IFI患者,西安杨森将与临床专家们一起向真菌开战!让伊曲康唑注射剂/口服液成为IFI的全面应对方案!
背景资料
治疗IFI的药物可选范围很小,除传统两性霉素B就是氟康唑。但两性霉素B因其肾脏毒性等副作用,患者耐受性较差; 氟康唑仅对部分念珠菌有效,却不能覆盖致死率高的霉菌及非白念珠菌中的克柔和光滑念珠菌。为此,西安杨森制药有限公司引进了在欧美市场上已经证明疗效的伊曲康唑针剂(斯皮仁诺®),并于2003年9月在中国大陆上市。考虑到临床IFI患者序贯和预防治疗的需要,又于2004年9月从国外引进了伊曲康唑口服液(斯皮仁诺®)。伊曲康唑针剂/口服液可有效覆盖绝大部分念珠菌和霉菌,毒副作用小,患者耐受性好,成为临床医生在应对IFI的有力武器之一。
为了更好地促进临床IFI诊断和治疗规范,来自血液、感染、呼吸领域的专家,包括王爱霞教授、翁心华教授、沈志祥教授、黄晓军教授、邓伟吾教授、何礼贤教授、周新教授等,经过两年多的辛勤工作,结合国内实际情况,同时参考国际经验,于2005年7月在《中华内科杂志》上发表了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,于2006年8月在《中华内科杂志》发表了《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》。两个草案的出台,改变了我国IFI诊断治疗只能参考国外指南的现状,医师可更多地依据我国的实际情况,实施正规诊疗。
(孙志娟整理 本文经过浙江大学医学院附属第一医院 黄河 教授,上海华山医院 朱利平 教授,北京协和医院 杜斌 教授审校), 百拇医药