梁敏 吴多志(综述) 周德华(审校)

    【关键词】休克； 美蓝； 一氧化氮； 过氧亚硝酸阴离子

    休克是由各种因素引起有效血容量不足、急性微循环障碍、组织灌注不足而导致以组织细胞缺血、缺氧、代谢障碍和器官功能受损为特征的综合征。重症难治性休克(RS)时顽固低血压经抗休克治疗仍难以回升。探讨血管对升压药物反应性下降的机制成为目前RS研究的热点问题之一。在众多拮抗一氧化氮合酶(NOS)制剂临床试用失败的情况下，近年研究发现的美蓝(MB)具有NOS抑制剂和氧自由基(OFR)清除剂的特性(1-3)。临床辅助治疗多种类型RS显示出良好疗效(4-6)。现对RS时循环功能障碍机制的当前概念及MB在抗休克应用中的研究进展进行综述。

    1 RS时循环功能障碍的机制

    大量研究表明，体内一氧化氮(NO)的过度产生引起血管病理性扩张，对血管收缩剂反应性降低，造成血流动力学紊乱和组织灌注不足，这可能是诱发脓毒症和休克的最后共同途径，包括：①NO/环磷酸鸟苷(cGMP)途径：RS时细菌、内毒素、炎性介质对心肌的抑制作用是通过NO/cGMP途径而实现的(7-9)。②NO/过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)途径：OFR直接氧化急性调节蛋白使其巯基-亚硝基化(S-nitrosylation)(10)。在创伤、休克、感染等病理条件下诱生型一氧化氮合酶(iNOS)活性增加，合成大量NO与超氧阴离子(O2-)，结合形成具有强氧化性的ONOO-，产生细胞毒作用，参与了RS时机体的病理损害(11)。

    1.1 NO/cGMP途径是引起RS循环功能障碍的共同途径:NO是一种简单的二价气体，依环境和产生量的不同在多种途径中起调节和信号转导作用。NO由NOS家族中神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、iNOS以及线粒体型一氧化氮合酶(mNOS)所产生(12)。目前认为，细胞受到刺激后，细胞内多种信号转导途径被磷酸化激活，将信号转到细胞核内作用于转录因子，启动iNOS基因表达(13)。NO的过量合成是脓毒性休克时低血压和血管对儿茶酚胺类反应性降低的关键介质。研究显示，NOS抑制剂可改善脓毒性休克鼠心功能，使心脏对去甲肾上腺素(NE)敏感性升高同时降低心排血量(14)。NO介导的β-肾上腺素能受体(β-AR)反应阻抑不依赖于cGMP机制。休克时iNOS激活产生的NO介导细胞因子长时间持续表达，导致迟延性心肌收缩功能障碍。NO诱导cGMP形成并自然激活蛋白激酶G(PKG)及磷酸二酯酶Ⅱ(PDEⅡ)也使β-AR敏感性变迟钝 ......