完善评价体系 推动药物创新
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10月20~21日，由国家食品药品监管局药品审评中心举办的“第三届药品技术审评研讨会”在京召开。这次研讨会的主题为“分析我国药物自主创新的形势与现状，探讨创新性药物研发与评价的策略”。来自国内外医药企业和有关研究机构的500余人参加了此次研讨会，主要围绕如何促进我国医药企业创新研发新药，及对创新性药物的技术审评实践和发展展开了研讨。
研讨会开设了三个分会场，分别围绕“中药有效性评价方法的研究与探索”、“已有国家标准化学药品研发的质量控制和技术要求，药物研发中剂型合理性的评价”及“创新性药物非临床及临床安全性、有效性的研究与探索”进行了研讨。
正如药品审评中心主任张象麟所说，药品技术审评事业的发展基础是我国医药工业的健康有序发展；药品技术审评与创新药物研发有着天然的同质和不可分割性，而当前国内外医药领域竞争态势加剧，我国药物自主创新面临多重压力和挑战。可以说，这次研讨会既是对当前国内外药品技术审评经验和规律的总结会，也是对我国药物研发动向的高规格探讨会。
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本专刊由4名记者组成的报道团队对这次研讨会进行了全方位的采访，形成了这次A6、A7、A8三个版面的专题报道，希望这一组将大会主旨和具体内容有机结合的报道能对我国医药研发有所裨益。
——编者按
■适应国情 探寻新药研发及审评之路
医药行业是一个创新的行业，新药专利权是许多制药企业经济附加值的主要来源，因此新药的研发能力对行业发展的作用至关重要。创新是一个系统工程，创新性药物的研发与评价更具系统性，创新性药品审评过程是一个在总结研发与评价规律的基础上，构建评价理论体系，探索机制和体制建设的过程。在本次研讨会上，与会专家就如何适应国情国力寻找新药研发及审评之路进行了探讨。
◆对基础研究和原始创新应加大支持力度
在创新性药物审评方面，药品审评中心主任张象麟指出，随着国内与国际医药领域竞争的加剧，药物自主创新的必要性和紧迫性日益凸显。我国药品研发从仿制转向自主创新，是我国医药产业存在和发展的必然要求。药品技术审评与创新药物研发有着天然的同质和不可分割性。以尊重科学、求真务实的态度，多角度、全方位地吸纳各方意见，共同探讨创新药物研究与评价的客观规律，推动我国创新性药物研究与评价水平的提高，是药品研究者与评价者的共同需要。面对我国药物自主创新所面临的形势，探索如何建立适合我国药物自主创新与评价的体系，明确现时期的现状、挑战和对策是值得探讨的重要课题。
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上海医药工业研究院院长朱宝泉教授指出，任何创新都需要实力，企业要有规模和赢利，才有研发投入。我国医药企业新药研发面临的挑战是投入不足，抗风险能力低，结果导致新药的创新研制能力及制剂水平低下；在门槛较低的仿制药品领域，市场竞争激烈，企业难以步入良性发展的轨道。我国在增加医药研发投入的同时，尤其要加大对新药基础研究和原始创新药物研发的支持力度。今后还要鼓励企业成为新药研发创新的主体。企业应以市场为最终目标，与研究机构建立更为紧密的合作，并积极引导技术创新。另外，在医药细分产业中，不同的细分产业有着不同的利润空间，企业应寻找准确的战略定位，只有定位于适合的领域及治疗类别，集中资源、潜心创新，才能获得最佳的利润空间。
深圳微芯生物科技有限责任公司总裁兼首席科学官鲁先平博士认为，后GMP时代是如何获得重大产品的时代，企业必须建立以专利药为龙头的产品链和产品结构的赢利中心。现代制药企业发展的必然趋势是以研发为动力和核心、集生产与销售为一体，而不是改变规格、包装和剂型。我国制药行业还没有建立分摊成本与共享技术的机疲埔┕ひ祷锇楣叵瞪形葱纬桑埔┢笠荡成现恢厥佑敫?br>校、个人、单个学科的合作，忽略了多学科的合作以及与管理、法律、市场和金融的整合。另一方面，人力资本是研发创新和专利药物的关键，我国制药行业缺乏能高度整合技术、市场、法律与管理的领导者，缺乏国际化的专业及职业人士。
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◆国外经验可供借鉴
他山之石，可以攻玉。美国和欧盟在新药审评方面历史悠久、经验丰富，有很多可供我国相关机构借鉴的经验。强生制药全球注册事务副总裁Carolyn E. Maranca博士介绍说，美国和欧盟都已建立了比较健全的促进创新机制，他们均保护新药研发者的数据独占权，还延长专利期限，用于补偿由于审评而损失的时限。他们还重视与公众和企业建立透明的信息交流系统，通过互联网发布指导原则、新闻和其他重要信息，并对研发决定给予早期的内部反馈，为好的申请者节约资源。他同时指出，任何审评系统都有其优点和缺点，中国的专利系统和新药审评体系正在不断发展和完善，并已取得了有目共睹的成绩。
◆不断完善审评体系
以创新性药物研发与评价为平台，提高研发水平、推动行业发展与构建评价体系、提升审评质量具有高度的依存关系。药品审评中心审评三部部长邵颖博士认为，创新性药物技术评价应以安全、有效、质量可控为基本原则，在现实与发展中寻求平衡点。在具体工作中，应首先对“立题”进行评价，并贯穿整个评价的过程，要遵从公认的治疗原则，又不排斥首创的治疗原则进行科学论证。其次，应以“类比的思维方式”进行评价，根据不同的对象，参考已上市相关药物的评价要素与方法进行评价，并探索新的评价方法。第三，评价的过程就是“寻找依据”的过程，这些谰莅ɡ砺垡谰荨⑽南滓谰莺褪匝橐谰荨6杂行缘钠兰郏?br>重点要看体内与体外的药效学模型、量效关系、临床试验方案的设计等是否服务于立题目标；对安全性评价，应在拟定的立题假设下，看是否全面反映出药物的安全信息，如药代参数、最低毒性剂量、毒性靶器官、毒性特点、治疗窗等是否可以接受；对质量控制的评价，重点要看研发过程中能否保持产品质量的一致性，要关注关键质量要素，它包括质量标准要素和工艺参数要素。
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建立科学合理的审评程序是创新性药品审评引领创新、有效控制风险的重要保证。药品审评中心审评管理与协调部部长冯毅介绍说，创新性药品审评工作一般分为五个阶段，具体为：制定审评计划阶段、专业审评阶段、综合审评阶段、扩大的综合审评阶段和审核送签阶段。在设计程序时，要对创新研发和评价规律予以准确的把握，还要保证该程序能有效控制风险，并且具有可操作性和开放性。近年来，药品审评中心重视在中心整体范围内构建审评团队，经常交流研讨创新药物审评的经验，在实践中不断完善评价理论建设。今后，该中心将基于我国药品监管的整体构架，充分考虑我国目前仍然是以仿制研发为主的这一特征，在借鉴国外经验的同时，兼顾国情，不断完善创新性药品的审评程序。
□本报记者 王华锋
■创新药评价思路需改变——重点应由药学研究转向临床研究
为支持和推动我国的药物自主创新，从源头上保障公众用药安全有效，药品技术审评人员正在实践中不断思考和探索如何建立适合我国自主创新药物研发特点的评价体系。基于对我国创新药物研发和评价历史及现状的深入分析，他们认识到制约我国创新药物研发和评价发展的问题所在，也认识到他们所面临的挑战。在主会场中，药品审评中心审评三部部长邵颖指出，目前存在一种现象，即以仿制的思路来进行创新药物的研发和审评。对此，药品审评中心审评五部副部长陈震认为，想要更好地促进我国创新药物健康发展，此种思路必须转变。
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他说，仿制药物研发的总体假设是，只要研制产品具有与被仿产品相同的物质基础，就应具有相同的临床疗效和安全性。因此，仿制药物研发中药学研究是关键性研究，要通过详细的药学研究保证研制产品的质量与被仿产品相当，即保证两者的物质基础相同；而一般而言，临床研究只是对药学研究的进一步验证。由于被仿产品的安全性和有效性已经明确，仿制药物的研发风险主要来自于药学研究，在我国的“两报两批”的审批模式下，仿制药的药学研究在申报临床时就应基本完成。同时仿制药的药学评价也在批准临床前基本完成，并且研究和评价都是围绕保证上市产品的质量可控进行。
创新性药物研发的基本思维模式是首先假设一个化合物对某一个适应证(或者作用靶点)有效，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或者推翻假设，在这个过程中观察安全性问题，最终评估出所研制药物临床应用的利益/风险比。由于利益/风险的评估主要依据临床研究数据，临床研究是创新药研发的核心。这是与仿制药物研发大相迥异的过程。因此，对创新性药物的评价思路也不应该雷同于仿制药的评价思路。就创新药的药学研究和评价而言，应该根据药物开发进程逐步推进，不同的开发阶段药学研究目的也不同，药学评价的关注点不同。而事实上，由于历史原因，我国对创新药的评价还在一定程度上沿袭了仿制药的思路，这是与现实要求不相适应的。
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陈震认为，随着我国由仿制药时代向创新药物时代的转变，对于创新药的审评也应该实现由“仿制”思路向“创新”思路的转变，评价中要高度重视临床研究在创新药研发中的核心地位，药学研究和药理毒理研究要为临床研究的开展和结果评价提供充分的支持。就药学评价而言，评价目的要实现由上市质量控制到阶段性质量控制的转变，评价策略要实现终点评价到过程评价的转变，评价思路要实现由比较单一的药学评价到综合评价的转变，评价阶段要实现主要在临床前完成到分阶段评价的转变。
他指出，要实现这些转变，尚需多方面的共同努力，研发单位尚需要积累创新药物研发的经验，在实践中认识创新药物的研发规律，而审评人员需要加强思考，正确认识创新药物的评价的特点，转变审评理念。
■药物创新要充分考虑临床需求
面对我国药物创新趋热态势，药品审评中心审评五部项目负责人陈晓媛表示在为之感到欣喜的同时，应该理性对待创新。她在题为《创新性药物临床评价的实践与思考》报告中提出，产品开发要有可靠的立题依据，不能为了创新而创新。她说，创新药物研发要充分考虑是否确实存在未被满足的临床需求，或者与现有治疗相比，新药是否具有特点和优势，而且要提供充分的临床前实验或文献数据的支持，充分评估进入临床研究的潜在风险/效益。
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她以一个在审评工作中遇到的实例说明。一个因为现有静脉注射制剂存在肾脏毒性大，需要预先水化治疗的不足，而改口服途径的二类创新药物申报临床。这种情况下就需要考虑，新剂型能否达到有效浓度？有效性是否下降？相对于原有注射剂安全性是否有改善？临床依从性是否能提高？而事实上，研究结果已经表明，新制剂仅仅能够达到静脉小剂量给药的浓度；肾脏毒性依然存在，消化道毒性又有所增加；临床使用时仍需要预先的水化治疗，仍需要联合其他静脉用药。那么显而易见，这样的口服剂型要取代原静脉剂型是很难被临床所接受的。又如，对于普通注射剂改脂质体的问题。脂质体因为可以改变药物体内代谢行为可能带来安全有效性的改善，成为创新药物开发的一个方向。目前已经有一些成功上市的产品，并且这些产品确实因为剂型的改变而改善了某些不足之处，方便了临床用药，如阿霉素脂质体降低了心脏毒性，紫杉醇脂质体减少了过敏现象，但是现在也有很多产品改为脂质体并非出于临床需求，只是为了生产一个新剂型，甚至有些产品原普通剂型的体内代谢行为都不十分清楚。她认为，如果仅仅是为了改变而改变，没有给临床应用带来任何益处，那么这种创新就不值得提倡了。
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“这好比月饼包装的问题，不管里面装的是馒头还是月饼，月饼是否好吃难吃，统统加一个高价包装，这恐怕让消费者难以接受。”陈晓媛风趣地说。
■Ⅰ期临床研究应合理借鉴国外经验
众所周知，我国的药物研发正处在一个由“仿制”向“创新”过渡的阶段，在这个阶段，新药研发之路如何走是医药研究者关注的焦点。其中，作为药物研发关键环节的Ⅰ期临床研究怎样更完善，更规范，是与会者关注的重点。北京协和医院临床药理中心主任胡蓓教授在分析了国内药物Ⅰ期临床的现状后提出建议，我国药物Ⅰ期临床研究应该合理借鉴国外的先进经验并汲取教训，避免走弯路，以便更快地提高水平。
胡蓓教授指出，Ⅰ期临床研究是衔接非临床研究和进一步进行深度临床研究的重要环节，在整个乱┭芯抗讨衅鹱懦猩掀粝碌淖饔谩T谡飧龌方谥校?br>决动物到人体的用药剂量、给药方案问题。除了提供安全性评价的客观指标外，此环节还第一次提供了重要的主观感觉信息，即主诉。Ⅰ期临床研究所提供的数据包括人体最大耐受量、线性药代动力学范围、稳态参数、有效剂量范围、服用方法、剂量调整等。这些指标可以覆盖将来药品说明书的大部分内容，因此，做好Ⅰ期临床研究工作对于一个新药的研发过程具有十分重要的意义。
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曾经完成近80项新药的Ⅰ期临床试验和生物等效性试验的胡蓓教授，对于我国目前药物Ⅰ期临床研究现状认识非常深刻。她认为，近几年，我国的药物Ⅰ期临床研究与以前相比有了很大的进步。主要表现在：将Ⅰ期临床研究室作为单独的专业机构进行认证突出了专业特征，提高了研究单位的实力；新的指导原则对于提高研究水平影响巨大，研究数量和质量都有了很大的提高；经过国家食品药品监管局培训中心以及其他相关机构的努力，经过培训的临床研究从业人员数量大大增加；经过认证的新的Ⅰ期临床研究室的人员构成比几年前更为合理，而且更为专业化。
但是她认为也应该看到我国目前Ⅰ期临床研究现状同某些发达国家还存在着很大的差距。首先是对此阶段研究的认识有偏颇，有相当一部分人把Ⅰ期临床研究仅仅作为申报Ⅱ期、Ⅲ期临床的所走的过场，将其同其他环节人为地割裂，使三个阶段严重脱节，标准就低不就高，将问题遗留到后期，降低了科研效率；其次，国内Ⅰ期临床研究的水平有待提高，尤其是对药代动力学(PK)/药效动力学(PD)范围研究的重要性认识不足以及对研究设施投入不足；再次就是管理问题，目前的情况是内部质量管理缺位，而外部质量管理稽查、审查不力。
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她提出，应该在提高认识的基础上重视技术水平的提高，向国外学习Ⅰ期临床研究的经验。据介绍，国外在进行一个药物的初次人体试验时，常常设计为耐受性/药代动力学试验。其特点有：剂量组多，从初始剂量到最大耐受量均包括；每一组例数少，例如每个剂量水平只有6例；耐受性指标和药代动力学指标同时观察。而这个试验也是多种药代动力学研究的组合，既包括单剂量和多剂量的PK，又包括不同人种之间的PK，还包括适应证和特殊人群的PK。他们十分重视药代动力学/药效动力学联合试验(PK/PD link)，重视PK/PD link试验模型以及其理论探讨，目前发展最成熟的是抗生素的PK/PD link研究。
胡蓓教授还以最近英国出现的TGN1412事件作为一块另类的“他山之石”，以警示药物Ⅰ期临床研究中不容忽视的安全性问题。该事件中的主角TGN1412是一种单抗药物，作为一种治疗白血病、风湿性关节炎的新药首次应用于人类。它可以在T细胞上和CD28结合，激活T细胞产生细胞因子。这个受试药物的Ⅰ期临床研究同时对8个受试者进行，其中6个接受药物，两个接受安慰剂。结果给药几小时后，6个受试者均发生严重的不良反应，出现严重的器官衰竭。
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她认为，通过此事件，我国的研究者至少可以得到几条“前车之鉴”：对CD28欠缺了解，没有听取有关专家的意见；研究盲目求快，8人同时进行，而试验化学药或生物药的Ⅰ期临床试验，一般是每次只能有一个受试者，经过一段时间观察后再对下一个受试者进行试验；没有充分重视药代动力学研究提供的药物半衰期为8天的数据；对可能出现的不良事件，准备不充分，缺乏重症监护的相关措施。
本报记者 刘云涛
图1：研讨会主会会场。
图2：药品审评中心主任张象麟主持此次研讨会。
图/刘云涛, 百拇医药(王华锋；刘云涛)