EphB2受体及其配体Ephrin-B在结直肠癌中的研究进展
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王永占, 高 青
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王永占, 高青, 重庆医科大学附属第一医院消化内科 重庆市 400016
通讯作者: 高青, 400016, 重庆市, 重庆医科大学附属第一医院消化内科. gaoqing27@yahoo.com.cn
电话: 023-89012929 传真: 023-89012929
收稿日期: 2006-09-03 接受日期: 2006-09-28
摘要
EphB2受体及其配体Ephrin-B系统的功能失调将导致肠上皮具有增殖能力细胞沿着隐窝-鞭毛轴杂乱排列; 而且在结直肠癌患者癌组织中, EphB2的表达越低, 浸润深度越深, 分化越差, 远处转移越多, 存活率越低; 体外实验也证明其高表达在癌细胞菌落形成实验可抑制癌细胞的生长, 配体Ephrin-B对EphB2受体的激活可降低肿瘤细胞的侵袭性. 在本文中我们将就EphB2/Ephrin-B系统关于肠上皮干细胞迁徙导向的调控, 及其在大肠癌的多步癌变过程中的抑制作用的最新研究进展加以综述.
关键词: 受体酪氨酸激酶EphB2; 结直肠癌; 肿瘤形成
王永占, 高青. EphB2受体及其配体Ephrin-B在结直肠癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(31):3042-3045
0 引言
众所周知, 肿瘤的发生及其演变与细胞信号转导的异常有着密切的关系. 其中酪氨酸蛋白激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK)信号传导途径在细胞信号传导中的作用尤为重要. 生促红素人肝细胞(Erythropoietin-producing hepatoma cell line, Eph)受体是酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的分支, EphB2是其中的一员, 与其配体Ephrin-B之间的信号传递介导了许多重要的生理过程, 在胚胎形成, 神经元的迁移定向, 轴突路径导引, 血管形成等方面有着重要的作用. 对于EphB2受体和Ephrin-B的病理作用, 以往的研究普遍认为他们参与的信号传导扮演了促癌角色, 但最近研究[1-3]发现EphB2受体及其配体Ephrin-B不仅调控了肠上皮具有增殖能力细胞的迁移导向和正确的定位, 而且在肠上皮细胞的多步癌变过程中发挥了重要的抑制作用. 这些研究进展使得受体EphB2及其配体Ephrin-B很有可能成为预防和治疗结肠癌的一个新的分子靶点. 现就EphB2受体及其配体Ephrin-B的结构、功能以及在肠上皮细胞癌变中的作用加以总结.
1 EphB和Ephrin-B的命名、结构和生理功能
Eph的命名源自该亚族的最早的成员Eph, 是用非严谨杂交技术以vfps的酪氨酸激酶区序列为探针从人肝细胞癌细胞株cDNA文库中克隆得到(现命名EphAl). 人Eph基因定位于第7号染色体, 编码3.5 kb mRNA, 在进化上高度保守, 用人Eph cDNA探针可从小鼠、大鼠、鸡和黑腹果蝇中检测到其特异的DNA条带. Eph受体被分成2个亚群EphA和EphB. EphB2是1994年Kiyokawa et al[4]从构建的胃癌组织cDNA文库中筛选出来的Eph亚类新基因产物, 其胞外区有一个富含20个半胱氨酸的结构域、一个N端球状结构域及两个纤黏连蛋白Ⅲ同源区(FNⅢ), 胞内区包括具有酪氨酸蛋白激酶活性的结构域、SAM(sterilealpha motif)结构域和C端的PDZ(post-synaptic density protein, discs large, zona occludens)结构域结合序列. 与EphB2受体结合的主要是跨膜配体Ephrin-B类. Ephrin-B类配体有3种, 分别为Ephrin-B1, Ephrin-B2和Ephrin-B3. 其结构可分为4个区即信号区、结合区、spacer区和疏水区. Ephrin-B类配体的显著特征是其高度保守的C端尾, 在该区有5个潜在的酪氨酸磷酸化位点和1个C端PDZ-结构域结合基序. 研究表明, Ephrin-B类配体可与多个受体以不同亲和力交叉结合发挥不同作用.
EphB受体作为酪氨酸蛋白激酶家族中的成员, 被其配体Ephrin-B激活而导致细胞内蛋白磷酸化, 在胚胎发育、神经轴突导向、血管生成等方面具有重要作用. 最近研究发现EphB2受体和Ephrin-B配体系统共同调控了具有增殖能力的细胞的迁移导向和正确定位; 这些功能的实现主要是通过EphB2受体与邻近细胞表面的Ephrin-B配体相互作用而实现的, 他们的结合将启动双向细胞信号通道传递(即Ephrin-B配体也能实现细胞信号传递功能), 从而导致两个细胞之间的排斥[5-6] ......
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