谢晶曦的654-2情结
 |
谢晶曦，我国著名药物化学家，1949年毕业于南京药学院，所研制的新药包括山莨菪碱、联苯双酯、樟柳碱等，在国内外药学界享有很高的威望。
山莨菪碱的发现起源于20世纪60年代的一起事故。当时，青海省将山莨菪根误作“商陆”向外省销售，在河南省曾发生多起阿托品样中毒症状，如红视、夜游及幻觉等。后经研究发现了活性化合物山莨菪碱。山莨菪碱与M胆碱受体阻断剂阿托品具有类似的化学结构。但前者解痉作用的选择性相对较高，毒性较低。
60年代，北京流行小儿中毒性痢疾和爆发型流脑。当时友谊医院儿科医师发现休克病儿在用大剂量阿托品抢救时不少病例由于阿托品抑制腺体分泌作用较强，使咽喉过于干燥而无法实施插管抢救。此时山莨菪碱(代号654)恰好弥补了阿托品的缺点而在临床上发挥了重要作用，使两种疾病的死亡率分别从20%下降至0.5%和从60%下降到14%。天然山莨菪碱的显著疗效和临床用量的增长使人们意识到从植物提取天然山莨菪碱的生产量远远不能满足临床需要，于是组织上把人工全合成这一重要而紧迫的任务交给了正值年富力强的谢晶曦。他毫不忧郁地独自承担起了这一任务。
, http://www.100md.com
山莨菪碱与阿托品具有相同的结构母核，仅6-位多一个羟基。合成中最大的挑战是将位阻较大的托品酸部分，选择性地与直立的3α-OH成酯，而保留位阻较小占据平伏键的6β-OH。谢晶曦查阅文献，反复思考，设计了6条合成路线。其中获得成功的路线为：以呋喃为原料经电解、水解、水合和缩合4步反应，合成6β-羟基托品酮重要中间体。然后用位阻较小的乙酰基将6β-OH保护，再将3位羰基定向地还原成直立键的3α-OH。这样，乙酰托品酰氯只能与3α-羟基酯化，再选择性地水解脱去6位及侧链上的乙酰保护基，从而得到符合立体要求的消旋山莨菪碱。为示其与天然品的区别，代号为654-2。
实验室研究的成功到工业化生产，真正成为药品还有相当长的路要走。为能使其尽快投入批量生产，为临床提供充足药源，谢晶曦不顾“文化大革命”时期的处境，一心扑在工作上，经常只身乘公交车到北京药厂协助技术人员解决放大试验中出现的各种问题。尤其是最为关键的酯化和水解二步反应。经过3年反复摸索实践，他终于确定了适合大量投产的工艺流程，使消旋山莨菪碱的合成规模从数公斤上升到数百公斤，成本由每公斤6000元下降到700元，实现了工业化生产。消旋山莨菪碱全合成的成功，满足了临床的迫切需求。为解除患者痛苦和挽救病人生命做出了贡献。当时我国尚无专利和知识产权保护制度，该成果无偿地转让给了北京制药厂和杭州民生药厂，30多年过去了，该药品一直在生产，为企业带来了巨大的经济效益和社会效益。
, 百拇医药
目前，消旋山莨菪碱在临床上得到越来越广泛的应用，已推广到全国县级以下的医疗单位。宁波市微循环及莨菪类药物研究所所长杨国栋教授在莨菪药历届年会上的着力宣传，并组织大家交流经验也为提高该药的认知度起到了相当大的作用。2004年9月8日《解放军报》有关“306医院特种抢救专家组合用山莨菪碱和地塞米松抢救101例重症复合伤患者成功率98%”的报道，表明该药在临床上的应用具有无穷的生命力。
1993年，消旋山莨菪碱通过卫生部临床评议，准备收入95版药典。北京药检所和北京药厂委托谢晶曦牵头组织各方面力量完成了这个义不容辞的任务。在分析室何丽一教授和市药检所韦文瑞药师等共同努力下，从北京药厂1986年至1993年产品中抽取14批样品，对它们的质量、含量、杂质等用化学方法和多种光谱技术作全面分析，据此将地方标准修订成国家标准草案(附起草说明)，并提供生产工艺、红外标准图谱和标准样品以及药典要求的注解资料。从1995年起以消旋山莨菪碱药品名载入了中国药典。(节选自《谢晶曦八十华诞纪念册》，有删节), 百拇医药