专家:中药新药临床研究有哪些问题(1)
中医药是我国特有的医药卫生资源，中药与现代制药技术结合将产生无与伦比的原创性优势。正因为如此，近年来中药新药研究越来越受到国内众多研究机构的青睐。1985年，我国中药新药临床研究开始起步并逐步推广，1998年，药品临床试验管理规范(GCP)广泛普及。经过20年的研发实践，中药新药研究水平取得了长足进步，临床试验质量逐年提高。然而，从总体上来讲，我国的中药新药的临床研究仍然有待完善。参加本届研讨会的部分专家表示，一方面，由于产业化生产和大规模临床应用的现实，中成药应用已经突破了传统中医对于成药的应用范围和应用方式，已具有群体化用药的特征，因此中药新药研究需符合药品研究的一般规律；另一方面，因中药的组成、作用方式等存在特殊性，对其的临床研究也必须体现其相应特点。
中药新药临床研究呼唤规范化
▲问题：
临床研究设计不科学、研究方法不规范
, 百拇医药
药品有效性研究的一般原则是，逻辑严密的研究过程、良好设计的对照研究、充分的受益与风险的比较；以前期小规模有效性研究的信息支持规模更大、目的性更强的后续研究，最终以一定规模的临床研究证据支持药品上市。依据这一原则，国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部部长张磊博士列举了目前中药新药临床研究方面存在的一些缺陷，如已上市阳性药多无安慰剂对照的疗效数据，将其作为对照药有一定不足；Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的目的混淆，研究的逻辑性不强；设计模式化，缺乏针对药物和适应症定位特点的试验设计；收益与风险权衡的数据不充分；设计的样本量不足，以至未能说明其有效性。
中国中医科学院西苑医院神经科的李涛教授，以治疗脑梗死的中药新药研究为例，指出虽然我国在该领域已经积累了丰富的经验，但与国际通行的脑梗死临床试验设计比较，仍然存在一些不合理的地方。具体来说，在纳入时间上，目前治疗脑梗死的中药新药临床试验大多根据脑血管病临床分期作为纳入依据，集中于脑梗死急性期和恢复期的治疗。而过宽的入选时间窗却往往缺乏相应的动物实验的支持。
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在病情程度方面，国外西药的临床试验倾向于选择除昏迷患者之外的中、重度患者作为试验对象。它的优点在于避免了轻症卒中患者的自然缓解因素对药物临床试验的干扰，而更有利于准确地评估药物的治疗作用。然而，在脑梗死的中药治疗临床试验中，不宜选择昏迷的患者，对于入选的病例仍然需要考虑根据病情的轻、中、重度情况做分层处理。因为，脑梗死不同临床类型具有不同的发病机理和临床过程，病情严重程度和预后均存在较大差异，不同的脑梗死类型之间存在明显的异质性，这一特点决定了脑梗死不同类型的临床试验中，疗效测量与测量时点不应当采用同一种标准和方法。
另外，李涛指出，中药新药的临床试验中普遍采用"阳性"中药作为对照。然而，由于这些"阳性"中药绝大多数并没有经过安慰剂对照，无法确定其真正的有效率究竟在什么水平，尤其是作为恢复期临床试验对照药物时，对其疗效很难做出确切的判断，其试验结果的科学性难免受到质疑。这是中药新药临床试验质量不高、难以得到认同的关键因素之一。在我国当前的医疗环境中，对于脑梗死这种严重危害健康的疾病，临床试验中实施安慰剂对照尚有相当难度。因此，为了避免 "假阳性"对照的误导，作为一种替代方案，可以考虑在将除溶栓治疗以外的某些无肯定疗效的西药作为基础治疗的情况下，采用试验药物与安慰剂进行对照。
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▲处方：
规范临床科研设计与执行
李涛强调，由于我国缺乏具有一定强制性和内容具体的临床试验指南，导致即便是功能定位相似的不同药物的临床试验方案之间仍可能存在较大差异，缺乏可比性，其试验的结果难以得到国外同行的认同，也给新药管理部门审批带来困难。从这个意义上讲，应当借鉴国外西药的临床试验设计方法，制定内容具体的针对某一疾病的中药临床试验指南，并定期更新
张磊也指出，中药新药一般是根据中医理论、有效成分和有效部位的筛选结果等提出有效性假说，在此基础上通过非临床的药效学研究获得对药物有效性的初步支持，最后通过临床研究对药物有效性进行确证，为上市提供依据。因此，在进行中药新药临床研究之前，必须获得足够的、科学的临床前研究证据。如中药复方口服制剂，应该有中医理论和应用经验的支持；有效成分和有效部位中药，应该有有效部位和有效成分筛选结果的支持；以效成分制成的制剂还应采用合适的动物进行药代动力学实验。对于不能用中医理论来说明处方合理性的制剂，需要用实验数据来说明。
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张磊认为，良好的设计往往能够解决新药研究中的很多难题。如在药品合适的目标适应症人群、合适的剂量、合适的给药方案、治疗效果和安全性的研究方面，临床试验的目的应参考新药处方、功能特点，以及以往用药经验或前期有效性研究结果制定。一个临床试验一般有一个主要目的，根据需要可设计次要试验目的。临床研究设计应该遵循随机、盲法、对照原则，对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案以外的任何治疗因素。张磊认为，中药新药研究中的诊断标准、疗效判断标准、纳入标准、排除标准的选择应本着公认、先进、可行的原则进行；主要疗效指标、次要疗效指标的选择应符合该试验目的并有针对性，尽可能了解药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等情况，为临床合理用药提供依据。
针对在中药新药研究中较少设立安慰剂对照的情况，成都中医药大学段俊国教授指出，在中药新药临床试验中设立安慰剂对照具有较大的科学意义，在设计中药新药临床试验时，应重视安慰剂对照的应用。安慰剂能可靠地证明受试药物的疗效，可反映受试药的“绝对”有效性和安全性，所以在很多需要证明受试药绝对作用大小的临床试验中必须选择安慰剂作对照。只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。另外，安慰剂还有很高的灵敏度，而在很多情况下，非安慰剂对照试验难以区分是有效干预还是无效干预。它还能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚，直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。
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中药临床疗效评价方法应多元化
▲问题：
疗效评价方法单一，不符合中医药特点。
中药多为含有多种药效物质的复方，具有效应途径及靶标多，但效应强度较低的作用特点。如很多治疗冠心病心绞痛的中药，虽然不如硝酸酯类药物那么速效、强效，但作用缓和、持久(一般4周后可以达到明显疗效)，也没有硝酸酯类药物的头痛、颜面潮红、心悸等副作用及耐药现象，且具有改善血液流变学、改善心功能、诱导内源性保护机制、提高心肌缺血预适应能力的作用，还可以改善患者的气虚血瘀证候，增强体质，提高患者的生活质量和工作能力等。中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼指出，中药多以整合调节的综合效应为优势，在临床疗效上呈现出起效慢但作用时间持久、远后效应和综合效应较好的特点。然而，目前的中药新药临床疗效评价标准基本上是参照西医的标准制定的，未能完全体现中药的疗效作用特点和优势。在医学模式、诊疗思维及治疗方法都发生了巨大变化，国际上有关新药评价的理念、方法日益改进的今天，这一评价方法有很大的局限性。
[1], 百拇医药
中药新药临床研究呼唤规范化
▲问题：
临床研究设计不科学、研究方法不规范
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药品有效性研究的一般原则是，逻辑严密的研究过程、良好设计的对照研究、充分的受益与风险的比较；以前期小规模有效性研究的信息支持规模更大、目的性更强的后续研究，最终以一定规模的临床研究证据支持药品上市。依据这一原则，国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部部长张磊博士列举了目前中药新药临床研究方面存在的一些缺陷，如已上市阳性药多无安慰剂对照的疗效数据，将其作为对照药有一定不足；Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的目的混淆，研究的逻辑性不强；设计模式化，缺乏针对药物和适应症定位特点的试验设计；收益与风险权衡的数据不充分；设计的样本量不足，以至未能说明其有效性。
中国中医科学院西苑医院神经科的李涛教授，以治疗脑梗死的中药新药研究为例，指出虽然我国在该领域已经积累了丰富的经验，但与国际通行的脑梗死临床试验设计比较，仍然存在一些不合理的地方。具体来说，在纳入时间上，目前治疗脑梗死的中药新药临床试验大多根据脑血管病临床分期作为纳入依据，集中于脑梗死急性期和恢复期的治疗。而过宽的入选时间窗却往往缺乏相应的动物实验的支持。
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在病情程度方面，国外西药的临床试验倾向于选择除昏迷患者之外的中、重度患者作为试验对象。它的优点在于避免了轻症卒中患者的自然缓解因素对药物临床试验的干扰，而更有利于准确地评估药物的治疗作用。然而，在脑梗死的中药治疗临床试验中，不宜选择昏迷的患者，对于入选的病例仍然需要考虑根据病情的轻、中、重度情况做分层处理。因为，脑梗死不同临床类型具有不同的发病机理和临床过程，病情严重程度和预后均存在较大差异，不同的脑梗死类型之间存在明显的异质性，这一特点决定了脑梗死不同类型的临床试验中，疗效测量与测量时点不应当采用同一种标准和方法。
另外，李涛指出，中药新药的临床试验中普遍采用"阳性"中药作为对照。然而，由于这些"阳性"中药绝大多数并没有经过安慰剂对照，无法确定其真正的有效率究竟在什么水平，尤其是作为恢复期临床试验对照药物时，对其疗效很难做出确切的判断，其试验结果的科学性难免受到质疑。这是中药新药临床试验质量不高、难以得到认同的关键因素之一。在我国当前的医疗环境中，对于脑梗死这种严重危害健康的疾病，临床试验中实施安慰剂对照尚有相当难度。因此，为了避免 "假阳性"对照的误导，作为一种替代方案，可以考虑在将除溶栓治疗以外的某些无肯定疗效的西药作为基础治疗的情况下，采用试验药物与安慰剂进行对照。
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▲处方：
规范临床科研设计与执行
李涛强调，由于我国缺乏具有一定强制性和内容具体的临床试验指南，导致即便是功能定位相似的不同药物的临床试验方案之间仍可能存在较大差异，缺乏可比性，其试验的结果难以得到国外同行的认同，也给新药管理部门审批带来困难。从这个意义上讲，应当借鉴国外西药的临床试验设计方法，制定内容具体的针对某一疾病的中药临床试验指南，并定期更新
张磊也指出，中药新药一般是根据中医理论、有效成分和有效部位的筛选结果等提出有效性假说，在此基础上通过非临床的药效学研究获得对药物有效性的初步支持，最后通过临床研究对药物有效性进行确证，为上市提供依据。因此，在进行中药新药临床研究之前，必须获得足够的、科学的临床前研究证据。如中药复方口服制剂，应该有中医理论和应用经验的支持；有效成分和有效部位中药，应该有有效部位和有效成分筛选结果的支持；以效成分制成的制剂还应采用合适的动物进行药代动力学实验。对于不能用中医理论来说明处方合理性的制剂，需要用实验数据来说明。
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张磊认为，良好的设计往往能够解决新药研究中的很多难题。如在药品合适的目标适应症人群、合适的剂量、合适的给药方案、治疗效果和安全性的研究方面，临床试验的目的应参考新药处方、功能特点，以及以往用药经验或前期有效性研究结果制定。一个临床试验一般有一个主要目的，根据需要可设计次要试验目的。临床研究设计应该遵循随机、盲法、对照原则，对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案以外的任何治疗因素。张磊认为，中药新药研究中的诊断标准、疗效判断标准、纳入标准、排除标准的选择应本着公认、先进、可行的原则进行；主要疗效指标、次要疗效指标的选择应符合该试验目的并有针对性，尽可能了解药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等情况，为临床合理用药提供依据。
针对在中药新药研究中较少设立安慰剂对照的情况，成都中医药大学段俊国教授指出，在中药新药临床试验中设立安慰剂对照具有较大的科学意义，在设计中药新药临床试验时，应重视安慰剂对照的应用。安慰剂能可靠地证明受试药物的疗效，可反映受试药的“绝对”有效性和安全性，所以在很多需要证明受试药绝对作用大小的临床试验中必须选择安慰剂作对照。只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。另外，安慰剂还有很高的灵敏度，而在很多情况下，非安慰剂对照试验难以区分是有效干预还是无效干预。它还能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚，直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。
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中药临床疗效评价方法应多元化
▲问题：
疗效评价方法单一，不符合中医药特点。
中药多为含有多种药效物质的复方，具有效应途径及靶标多，但效应强度较低的作用特点。如很多治疗冠心病心绞痛的中药，虽然不如硝酸酯类药物那么速效、强效，但作用缓和、持久(一般4周后可以达到明显疗效)，也没有硝酸酯类药物的头痛、颜面潮红、心悸等副作用及耐药现象，且具有改善血液流变学、改善心功能、诱导内源性保护机制、提高心肌缺血预适应能力的作用，还可以改善患者的气虚血瘀证候，增强体质，提高患者的生活质量和工作能力等。中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼指出，中药多以整合调节的综合效应为优势，在临床疗效上呈现出起效慢但作用时间持久、远后效应和综合效应较好的特点。然而，目前的中药新药临床疗效评价标准基本上是参照西医的标准制定的，未能完全体现中药的疗效作用特点和优势。在医学模式、诊疗思维及治疗方法都发生了巨大变化，国际上有关新药评价的理念、方法日益改进的今天，这一评价方法有很大的局限性。
[1], 百拇医药