抗心律失常药领域——新品亮相推动后市扩张
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近年来，随着心脑血管病和内分泌疾病的快速上升，心律失常发生率也相应增多。心律失常分为快速型和缓慢型两类，前者包括窦性心动过速、室性或室上性心动过速、早搏、心房颤动、心房扑动、心室颤动等；后者包括窦性心动过缓、传导阻滞等。心律失常的发病率约占心血管疾病的20%，其种类很多，以心律不齐发生的频率分类，大致可分为快速心律、慢性心律及不规则早期收缩三大类。快速心律的常见表现是上心室频脉心房扑动、心房纤颤及心室频脉，而慢速心律主要是窦房结病变及房室传导障碍。
迄今为止，人类对于房颤、室颤这一难题尚未较好地征服。统计表明：在发达国家约有720万心脏病患者患有心律失常症，每年原发性房颤住院者为21.5万人，继发性房颤患者已超过140万人次。
我国心血管病的发生率具有一定的特点，总体上是南低北高，而且已有年轻化和患者人数不断增长的趋势。冠心病介入治疗和心脏搭桥手术的年龄已向前推进了5～10岁。非药物疗法中除颤、起搏、消融、手术的迅速发展，对心律失常的治疗虽然具有一定的作用，但是药物疗法仍是防治心律失常的重要手段，具有简捷方便、顺应患者心理的特点，能较好地改善与房颤相关的并发症，降低心肌梗死的猝死率。
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据Datamonitor公司报道，纵观世界心血管药物市场,2005年全球七大主要医药市场中抗心律失常药物市场规模达到11亿美元，较2004年下降4.2%。能够修复心律失常及副作用小的候选药物，已成为具有竞争性品种。
预计2008年之前，抗心律失常药市场将保持相对平稳，多个新颖的在研药物可能陆续推向市场。Datamonitor预测，抗心律失常药物市场将出现强劲增长，不迟于2015年将增至35亿美元的峰值，其中主要的驱动药物包括Cardiome公司的RSD1235和宝洁制药公司(P&G)的阿齐利特(azimilide，Stedicor)。RSD1235静脉给药，可快速起效，被证实能够有效治疗房颤。
■四大类药物唱主角
上世纪50年代后期开始使用微电极来研究各种抗心律失常药物,研究药物对细胞内电位的电生理学影响。1970年按┪锒孕募《鞯缥坏淖饔?对抗心律失常药物加以分类，即Vughan Williams(VW)分类方案。
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使用Vughan Williams分类原则，根据药物不同的电生理作用，抗心律失常药分为下表所示的四类。
表1：抗心律失常药的分类
■医院销售稳中略升
根据《全国医药经济信息网》收集的数据显示，心血管系统用药在2005年的用药金额为467533万元，2005年抗心律失常药的医院购药金额为23857万元，占据了心血管系统药物5.10%的市场份额。
抗心律失常药的销售金额除2003年3季度受非典影响有所下降外，2003年1季度~2006年2季度销售额整体呈上升趋势，以较平稳的速度逐渐增加，季平均增长率为4.51%；2004年、2005年的年增长率达到了37.28%、21.72%。2005年3季度~2006年2季度这一滚动年的销售已经达到了24543万元。
, http://www.100md.com 近年来，抗心律失常药销售数量与销售金额相比变化不大，整体势头稳中略升。2003年~2005年抗心律失常药的医院购药金额分别为17288万元、18158万元、19372万元。与2003年同比，2004年、2005年的增长率分别为5.04%、6.69%。
抗心律失常药中Ⅱ类药物肾上腺素能β-受体阻滞剂所占的市场份额最大，目前肾上腺素能β-受体阻滞剂已合成近百种，临床应用10多个品种，是被证实可有效预防心肌梗死后猝死的药物，对儿茶酚胺有关的心律不齐具有显著的疗效，美国成年患者房颤新临床指南称其为治疗房颤的常用药物。2003年~2005年，肾上腺素能β-受体阻滞剂连续3年都占据了抗心律失常药60%以上的市场份额，且市场份额逐年增加，分别为62.29%、64.01%、67.06%。
I类药物钠通道阻滞剂为传统的抗心律失常药。应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少，但总死亡率上升。近年来俅捕钥剐穆墒СR┑囊笠汛拥ゴ靠?br>制症状，提高到对其安全性、有效性及高危患者致死率等远期疗效等目标的重视。抗心律失常药已明显从Ⅰ类转向Ⅲ类。故Ⅰ类抗心律失常药占据的市场份额已经很小，且在逐年缩减。2003年~2005年Ⅰ类抗心律失常药的市场份额分别为6.76%、6.08%、5.22%。
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Ⅲ类抗心律失常药以延长动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)为特点发挥作用，有效防治房扑、房颤及室颤，基本不影响房室传导，对血液动力学无明显影响。理想的Ⅲ类抗心律失常药在正常心律范围内不延长或轻度延长APD，而在心动过速时则能较大程度地延长APD。Ⅲ类抗心律失常药2003年~2005年的市场份额分别为10.90%、10.86%、11.48%。
钙通道阻滞剂的市场份额在逐年缩小，2003年~2005年的市场份额分别为20.05%、19.04%、16.24%。
2005年3季度至2006年2季度，医院销售额排序前10位的药品分别为门冬氨酸钾镁、比索洛尔、美托洛尔、苦参碱、地尔硫卓、胺碘酮、艾司洛尔、阿罗洛尔、莫雷西嗪、维拉帕米。排序前10位的药品中有4种为肾上腺素能β-受体阻滞剂，该类药物占据了前10位药品40.27%的相对市场份额。余下的6种药品钙通道阻滞剂有2种，而钠通道阻滞剂和延长动作电位时程的Ⅲ类抗心律失常药都只有一种药品进入了前10位。前10位药品2005年3季度至2006年2季度的销售总额为23779万元，占据了整个抗心律失常药96.89%的市场，其平均增长率为12.34%。
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销售额高居榜首的抗心律失常药为门冬氨酸钾镁。门冬氨酸钾镁是一种高生物利用度的镁补充制剂，由Verla公司研制成功，以商品名MAgneSI0cArd在德国上市，本品对降低动脉血压、抗心律失常以及肝细胞功能不全具有较好的疗效?br>2005年3季度至2006年2季度门冬氨酸钾镁的销售额为6061万元，占抗心律失常药医院市场的24.69%。
排序第四的苦参碱2005年3季度至2006年2季度的销售额增长率达到39.00%，为抗心律失常药物中销售金额上升最快的药物。根据哈尔滨医科大学艾静等对苦参碱所做的研究显示，苦参碱使细胞内钙增高的机制是促进外钙内流而不是促进内钙释放。与其他抗心律失常药不同，苦参碱在促进外钙内流后又使内钙下降，与细胞的正常生理活动周期相吻合，避免了细胞内高钙对细胞的损伤，显示了较强的临床实用价值。
排序前10位的药品中除阿罗洛尔只有日本住友制药株式会社一家企业生产外，其他药品都由多家企业生产，各药物生产厂家的集中度虽有所差别，但总体而言市场集中度都较高。美托洛尔、胺碘酮、艾司洛尔都有占据绝大部分市场份额的龙头企业。如江苏阿斯利康制药有限公司占据美托洛尔医院市场的97.21%，胺碘酮93.73%的医院市场则为浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司所占据，而艾司洛尔的龙头生产企业为山东齐鲁制药有限公司，其市场份额达到了95.18%。排序前10位的药品中，门冬氨酸钾镁的生产企业最多，市场集中度也较其他9个药品低，排名前5位的生产企业总市场份额为80.94%。
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■钾通道阻断剂研发受关注
目前，国际上已有新的钾通道阻断剂多非利特(dofetillde)、伊布利特(ibutilide)、阿齐利特(azimilide)用于临床。多非利特为纯钾离子通道IKr亚型阻断剂，其对心功能的抑制作用较轻，于DIAMOND试验中就多非利特对心衰患者的效果进行了研究，结果显示，多非利特不影响心衰患者的生存率；病人因心衰住院的次数有所减少；对合并心衰的AF(心房颤动)有终止及预防饔谩9?br>钾通道阻断剂对于合并心衰的AF患者可望有效。伊布利特除起IKr阻滞作用外，还作用于钠内流，为新型的钾通道阻断剂。阿齐利特对IKr及IKs(延迟整流钾通道延迟成分)均有阻滞作用，可望对房颤及房扑均有复律效果。
近年来，对心肌钾通道的研究又有进展：心肌中至少存在7种钾通道亚型(IKur、IKr、IKs、IKl、Ito、IKATP、IKACh)，特异性的钾通道与各种病理情况所致的折返性心律失常相关，目前对该种通道已有所了解，于是钾通道阻断剂又再次受到高度关注。其中IKs与逆频率依赖性的IKr有所不同，考虑为频率依赖性不应期延长，胺碘酮也对其有阻滞作用。此种新的药物靶分子颇值得注意，特别是心房中多见的Ito及IKur等，作为AF相关的靶分子而备受重视。
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在热衷于开发钾通道阻断剂的同时，科学家对疾病的深入研究为今后抗心律失常药物的研发提供了更多思路。1990年以来西西里方案会议共举行过4次，于第三次会议上探讨了AF的研究新进展的电重构问题。所谓电重构系指AF反复发作期间，作为药物作用靶点的通道或蛋白发生了改变，依照此种电重构概念，引起或维持心律失常的有关重要靶点因子会随心律失常的病情及时相而有所变动，有效的治疗战略在于使药物准确地作用于此种有改变的靶点因子。
第三次会议进而还主张,既要对已发生的心律失常进行治疗(即后果性治疗，Down stream approach)，还要对引起心律失常的根基,即疾病源头作治疗，从而预防心律失常的发生，是为前因性治疗(Up stream approach)。
在第四次会议上，科学家除论及电重构外，还提出间质纤维化等解剖结构的重构也可构成心律失常的根基，并称儿茶酚胺、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、自由基、细胞因子、一氧化氮等因子，起着促进心律失常根基形成与维持的作用。据此可以设想，β阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物也许会对心律失常的预防有效。对TRAC无效的梗阻型肥厚性心肌病，植入DDD型起搏器试验已有证据显示，使用ACE抑制剂的患者群，其AF发生率呈有意义的降低。此外，自由基、细胞因子、一氧化氮等也可能成为今后治疗心律失常的靶点。 文/中国药学会科技发展中心 翔实
图1：2003年1季度~2006年2季度抗心律失常药销售数量、金额
图2：2003年~2005年抗心律失常药次亚类份额
图3：2005年3季度~2006年2季度医院销售额排序前10位药品气泡图, 百拇医药