浅谈恶性肿瘤的营养治疗
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恶液质是癌症患者死亡的最常见原因之一,约有5%~25%的恶性肿瘤患者直接死于营养不良和耗竭,而非肿瘤本身。营养不良与患者的生活质量和活动能力下降、肿瘤对治疗的应答性下降、机体不良反应增加,以及生存时间缩短相关。恶性肿瘤对患者营养状况产生的影响与肿瘤类型、部位、大小、分期等有关。相比于非消化道肿瘤和早期肿瘤,消化道肿瘤和中、晚期肿瘤对机体营养状况的影响更大。体重下降和营养不良的发生率,在乳腺癌患者中为9%,而在食管癌患者中则高达80%。随着肿瘤负荷的增加,机体受到的影响亦增加,可出现一组以厌食和组织消耗为特征的进行性营养状况恶化的症候群,通常称之为癌性恶液质。约有33%~75%的癌症患者有厌食表现。在进展期患者中,厌食者高达80%,其中胃癌患者约占60%。在不同种类肿瘤患者中,最易发生恶液质的是胃癌患者,约占癌性恶液质患者的45%。伴有体重下降的癌症患者与体重稳定者相比,前者预后较差。营养不良的肿瘤患者与营养状况良好者相比,前者预后明显较差。
导致营养不良和癌性恶液质的因素
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恶性肿瘤的局部作用、肿瘤导致的代谢改变和抗肿瘤治疗是导致恶性肿瘤患者营养不良和生活质量下降的主要因素。
肿瘤的局部作用
肿瘤对营养状况的局部作用依肿瘤的部位而异。消化道肿瘤易致消化吸收不良和腹胀甚至梗阻,如咽喉部和食道肿瘤患者可因局部肿快引起吞咽困难和疼痛,胃癌和肠癌则可引起部分或完全性消化道梗阻或出血,导致腹痛、腹胀、失血等,造成摄入减少或贫血等状况。
肿瘤改变代谢
厌食是多数进展期肿瘤患者的共性表现。控制食欲的神经内分泌中枢位于下丘脑侧部。荷瘤状态下,某些因素改变了对此区域的输入和输出刺激,导致味觉改变和食欲减退。这也可能是中枢对肿瘤产生的负面生理体验与嗅觉、味觉互相整合的作用导致。
肿瘤导致的三大营养素代谢异常中,最突出的是糖代谢异常。主要表现为乳酸—葡萄糖(Cori)循环增强,其次为肿瘤组织的葡萄糖生成增加。中晚期、尤其伴体重下降者的葡萄糖生成明显增加。肉瘤、白血病患者的葡萄糖更新率约是正常者的2~3倍,胃肠道肿瘤患者葡萄糖生成率的增加与肿瘤负荷相关,而淋巴瘤患者的变化则与常人相差无几。尽管葡萄糖更新加速,但机体对葡萄糖的利用能力却较差,推测随葡萄糖更新增加而产生的大量葡萄糖可能被肿瘤获取并消耗。此外,葡萄糖经无氧酵解产生的大量乳酸可致体内乳酸堆积或清除率下降,继发恶心和厌食。
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其次为脂肪代谢异常,表现为脂肪动员增加,体脂丢失成为癌性恶液质的典型特征之一。其原因可能为摄入减少和利用障碍、儿茶酚胺分泌增加、胰岛素抵抗、肿瘤或其他组织产生并释放脂肪分解因子。当脂肪分解和脂肪酸氧化率均增加时即出现体重丢失,仅有脂肪分解代谢加快而无脂肪酸氧化率的同步升高时,由脂肪分解产生的脂肪酸将再酯化为甘油三酯,即甘油三酯—脂肪酸循环增强,该循环过程需消耗能量。促使血清甘油三酯升高的原因之一可能是脂蛋白脂酶(LPL)活性下降,其下降程度与体重丢失程度相关。例如,肺癌患者脂蛋白脂酶活性下降,体重丢失较明显。乳腺癌患者脂蛋白脂酶水平基本正常,其体重丢失不明显。基于脂肪酸是荷瘤状态下机体所能利用的主要能量物质,也是肿瘤生长所需的重要物质之一,故即使给予外源性脂肪也不能完全抑制癌症患者体内脂肪的持续分解和氧化。
其三是蛋白质代谢异常,表现为机体总蛋白质更新率增加,但最终以蛋白质分解大于合成为特征。内源性氮丢失首先体现在骨骼肌的消耗,其后才是内脏蛋白。将处于饥饿状态(10天)的营养不良的肿瘤患者与营养不良的良性疾病者以及健康者相比较,总体蛋白质更新率,肿瘤患者比后两者分别高出32%和35%。不同种类肿瘤患者的总体蛋白质更新率增幅不一,如小细胞肉瘤患者约增加50%以上,肺癌和结直肠癌患者约增加50%~70%,但也有些其他肿瘤患者的蛋白质更新率处于正常状态。
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抗肿瘤治疗
恶性肿瘤的治疗涉及手术、化疗、放疗、免疫和生物治疗等,这些治疗除作用于肿瘤外,亦可从不同方面影响患者的营养状况。如治疗前的各项检查、手术前后所需的消化道准备和处理,常限制了消化道的使用和功能。手术和麻醉应激导致的分解代谢加快。化疗时,化学药物作用于中枢相关受体或局部区域(如胃肠道),产生黏膜炎、舌炎、咽炎和恶心、呕吐等症状,最终影响食欲。咽喉部、胸部和腹部放疗导致的咽喉部和食管的黏膜炎及放射性肠炎影响食物的消化和吸收。
此外,对肿瘤的恐惧、焦虑和无望感,以及癌性疼痛,均会使患者的食欲受到抑制。睡眠障碍也会影响患者的营养状况和免疫力。
营养干预和治疗的指征
如今,在对癌症患者的治疗中,支持疗法已经变得越来越重要。现代肿瘤学家已将治疗对生活质量和营养状态产生的正性影响视为与生存率同等重要的预后指标。因此,对多数伴有营养不良的肿瘤患者而言,抗肿瘤治疗期间的营养干预和治疗已成为不可缺少的综合治疗措施。但是对营养支持的时机、方式和对象等尚无定论。
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Baldwin和Parsons在近期的一项系统回顾中,评价了24项随机试验,比较了仅提供营养建议、仅经口给予营养支持(ONS)或营养建议联合 ONS 对疾病相关性营养不良患者的效应。结果各治疗组间的并发症发生率和死亡率无明显差异,但研究者发现接受ONS者的体重下降明显少于仅接受营养建议者,甚至体重明显增加(Ⅰb)。至今,尚无确切的证据提示营养治疗会影响肿瘤的生长。权衡肠外和肠内营养的利弊,在考虑营养干预或治疗时,更主张采用肠内营养(EN)的方式(A)。
2006年,欧洲肠内肠外营养学会(ESPEN)以循证为基础,针对非手术治疗、能经口进食但摄入不足的肿瘤患者,推荐采用ONS或管饲(TF)途径给予EN支持的指南。指南证指出,对肿瘤患者应经常进行营养评价,一旦发现营养缺乏应尽早开始营养干预(C)。对因营养摄入不足而致体重下降的患者,应提供EN,以改善或维持营养状况(B)。若已存在营养低下或预计7天以上不能进食或持续10天以上摄食量少于预计能量消耗的60%,即应开始EN,以补充实际摄入与预计需求间的差值(C)。对处于放、化疗期间的患者,可通过饮食建议和口服营养补充剂增加摄入量,以防止与治疗相关的体重下降和放疗中断(A),但放疗期间不提倡常规提供EN(C)。头颈部或食道癌患者在放疗或化疗期间常因并发黏膜炎影响吞咽而致体重下降(Ⅱb),可予以管饲EN(C)。对于干细胞移植期间的患者,不建议常规应用肠外营养(PN),但当经口摄入减少,并且EN危险性升高时(例如,对于免疫功能受损、血小板减少的患者,放置饲管可能导致出血和感染的危险性升高),PN优于肠内管饲营养(C)。
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对拟接受手术治疗的患者,大手术前提供10~14天的营养支持有益于营养不良高危风险的患者,即使因此而不得不延迟手术。但只要可行,都应优先选用EN(A)。
对于临终期癌症患者,尽管不再作进一步的抗癌治疗,患者也有数周或数月的生存希望。如果预期患者生存期超过2~3个月,可通过 EN延长完全不能进食的癌症患者的生存时间(Ⅳ)。若患者接近生命终点,则不宜再按相关的营养干预和治疗准则实施,因营养治疗可能增加代谢负担而加重其病情。对此类患者,大多数可通过提供小量食物和液体减轻饥饿和口渴症状(Ⅲ),经静脉途径给予少量输液,有助于避免脱水引起的神志不清(B)。
营养干预和治疗的具体内容
迄今为止,仍缺乏足够证据证明营养干预可改善患者转归。目前,对于需要营养支持的癌症患者,干预和治疗主要包括厌食的处理和营养素的供给。
癌性厌食不同于放、化疗引起的恶心呕吐。对于癌性厌食,有建议应用类固醇或甲地孕酮以提高食欲、调节代谢紊乱、防止体重下降和生活质量下降(A)。有5项RCTs(Ⅰb)研究结果显示,类固醇能增进食欲,改善恶心、疼痛等症状和(或)生活质量。可使患者获得体脂群的稳定或改善,但对无脂群或肌肉群无作用。考虑到孕酮治疗期间患者有血栓形成的危险,故应短期、且在确定利大于弊时给予(C)。雄激素有助体重增加,不良反应比类固醇治疗少,与孕酮相当,但在刺激食欲、促进经口摄入方面比类固醇或孕酮效果差(Ⅰb)。
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至今尚无足够资料证实癌症患者需要特异性营养配方,也未确定用于癌症患者的特异性营养配方。由于癌症患者葡萄糖耐量下降而脂肪氧化正常或升高,故推测脂肪可能是癌症状态下优先选择的营养底物。仅有少许研究比较了不含脂肪乳剂和含脂肪乳剂肠外营养的效果,结果显示二者并无差异。故对癌症患者仍推荐用标准配方(Ⅳ)。除三大营养素外,我们还必须考虑电解质、微量元素和维生素的补充。癌症患者氧化应激明显,抗氧化物水平下降,故有学者建议增加抗氧化维生素的用量(Ⅲ),还建议对拟行腹部大手术的癌症患者,在术前优先应用含有免疫调节物 (ω-3 多不饱和脂肪酸、精氨酸和核苷酸)的EN,持续5~7天(A)。
对于补充ω-3 多不饱和脂肪酸(PUFA)是否对癌症患者转归有益,目前随机临床试验数目有限,还未获得确定结果。Bruera等在一项短期(2周)安慰剂对照试验中,研究了60例体重下降的癌症患者,每天提供1.8 g EPA(ω-3 PUFA的一种),并未缓解疲劳、恶心等症状,食欲、健康状况、能量摄入和营养状况等也未见明显改善。原因可能为2周的时间太短,未观察到显著的临床效应(Ⅰb)。近期另一项无对照的小样本Ⅱ期临床试验结果提示,ω-3 PUFA可使癌性恶液质患者体重稳定或升高,应用剂量为每天4.7 g EPA(Ⅱb)。与之相似,Persson等在一项样本量极小的随机对照试验中,癌性恶液质患者在接受每天4.9 g EPA和3.2 g DHA(ω-3 PUFA的一种)后,更易达到体重的稳定(Ⅰb)。
目前尚未肯定还有对癌症患者的最佳氮供给量,蛋白质的最小建议供给量一般为每天1 g/kg ,目标量为每天1.2~2 g/kg(Ⅳ)。
EN的适宜途径依次为ONS、经鼻胃管或内镜胃造瘘(PEG)管饲。对因放疗引起口腔和食道黏膜炎者,应优先选择PEG途径(C)。
(注:文中括号内A、B、C等为指南的推荐级别,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等为证据强度。), 百拇医药