高效、全面调脂——调脂药物临床应用新观点
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冠心病是一种由多种危险因素导致的慢性疾病,血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是其最重要的危险因素。近几年,调脂治疗的核心都放在降低LDL-C上,他汀类药物的使用剂量也越来越大。然而,他汀类药物降LDL-C的疗效存在“6定律”,即药物剂量增加1倍,其调脂疗效在原有基础上仅增加约6%。即使在治疗后LDL-C已达标的患者中,冠脉事件仍会发生。此时,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是这类患者的主要危险因素。近年来调脂药物的临床研究已出现若干新亮点、新进展,本文在所限篇幅内予以介绍。
高效调脂,优势尽显
2004年美国ATPⅢ的补充建议指出,100 mg/dl是LDL-C治疗的最低目标,而不是临床获益最大的治疗水平;对于高危冠心病患者(如急性冠脉综合征或合并糖尿病或脑卒中等的患者),应将LDL-C水平进一步降至70 mg/dl。遗憾的是,即使以100 mg/dl作为降脂目标,美国和欧洲的血脂达标率也仅分别为38%和42%,我国则更低。为有效提高血脂达标率,需要更强的他汀类药物或联合调脂治疗。
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新型他汀类药物罗苏伐他汀
罗苏伐他汀于2002年在荷兰首先上市,2003年8月获FDA批准,是进入市场的第7种他汀类药物。与同类药物相比,罗苏伐他汀对肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制作用和降脂作用都更强。例如,STELLAR研究显示,罗苏伐他汀(10~40 mg/d)治疗可使LDL-C降低55%~65%,而相应的幅度在阿托伐他汀(10~80 mg/d)为40%~50%,在辛伐他汀(10~80 mg/d)为30%~40%,在普伐他汀(10~40 mg/d)为20%~30%。该研究还发现,无论患者的基础血脂水平如何,罗苏伐他汀治疗可使82%~96%的患者达到LDL-C<100 mg/d的目标水平,其达标率显著高于其他3种他汀类药物。
在REVERSAL研究中,冠心病患者接受阿托伐他汀80 mg/d治疗18个月后,冠状动脉内粥样斑块的进展出现了停滞(粥样斑块体积减少0.4%)。2006年3月公布的ASTEROID研究是首个证实他汀类药物治疗能使冠状动脉粥样硬化逆转的临床研究,其结果更加令人振奋。在该研究中,507例冠心病患者接受罗苏伐他汀40 mg/d治疗,其中349例患者在基线和治疗2年后接受了血管内超声(IVUS)检查。IVUS检查结果显示,64%的患者出现了粥样瘤体积消退,病变最严重的10 mm血管段内总的粥样斑块体积平均减少了9.1%(由65 mm3减至59 mm3,P<0.001)。此外,患者的LDL-C降低了63%,HDL-C升高了15%,是迄今为止所有他汀类药物临床研究中LDL-C降低和HDL-C增加幅度最大者。
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罗苏伐他汀的安全性和耐受性与普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀相似。需要指出的是,该药在东亚人群的药代动力学(主要是表观分布容积)与西方人群存在某些差异,因此常规剂量采用10 mg/d已足够,强化降脂的合适剂量则需要进一步研究。
依折麦布及复方制剂
调脂药物联合治疗血脂异常,既可达到积极降低LDL-C的目的,又可平衡调整血脂谱,同时可避免使用高剂量他汀类药物,从而可最大程度地减少潜在不良反应。
新型调脂药——胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe),可与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收(可达54%),使得肝脏胆固醇贮量降低,从而增加血液中胆固醇的清除。该药的半衰期大约为22小时,主要通过粪便排出,在老年、轻度肝功能不全或各种程度肾功能不全患者中均不需要调整剂量。由于依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,故适合与他汀类、贝特类等调脂药合用而不易发生药物之间的相互作用。因此,依折麦布的问世为联合调脂治疗开拓了新思路。
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依折麦布10 mg/d与小剂量他汀类联用降低LDL-C的幅度,相当于各种他汀类单药治疗相应较高剂量的疗效。近期的一项国际多中心、双盲研究显示,高胆固醇血症伴动脉粥样硬化患者从阿托伐他汀10 mg/d转换至依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d治疗,LDL-C下降幅度优于阿托伐他汀剂量翻倍(32.8%对20.3%),并且LDL-C水平<2.5 mmol/L者比例也显著高于后者(77.9%对51.9%),且患者对其耐受性良好。依折麦布与辛伐他汀固定剂量复方制剂Vytorin已获准在美国上市。目前,有关依折麦布与他汀类联用在动脉粥样硬化进展(ENHANCE)、主要心血管事件发生率和死亡率(SEAS)、心肾功能保护(SHARP)以及急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)等方面的临床硬终点试验正在进行中,总共涉及21000例患者,其中ENHANCE的结果将于近期公布。
以HDL-C为靶点,全面调脂
由糖尿病、代谢综合征和肥胖等引起的冠心病和动脉粥样硬化正在日益受到人们的重视,其血脂谱以HDL-C降低和甘油三酯(TG)及小而密的低密度脂蛋白颗粒比例升高为特征。已经证实,HDL-C通过胆固醇逆转运(RCT)过程使过多的胆固醇从巨噬细胞外流至高密度脂蛋白,最终回到肝脏并经肠道排除。HDL-C还有防止LDL-C氧化、抗炎和抑制血小板聚集等心血管保护作用。测定血浆HDL-C并不能反映RCT的速率。升高HDL-C水平还是改善HDL-C功能哪个更重要,是一个需要深入研究的重要问题。以往缺乏针对低HDL-C高危患者的一线治疗,目前已开发出多种可有效升高HDL-C的新药。
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烟酸缓释片及复方制剂
烟酸可使HDL-C水平增加30%,远超过目前市场上的其他调脂药。HDL-C的升高与烟酸能够延缓apoA-Ⅰ(HDL-C的主要蛋白)从血中清除,以及HDL2与HDL3比值升高的分布转换有关。烟酸还可使主要致动脉粥样硬化的小而密的低密度脂蛋白颗粒转变为大而轻的颗粒。尽管普通剂型的烟酸很早就用于临床,但是这种剂型在治疗剂量下容易导致皮肤瘙痒、潮红、上消化道反应和肝损害等毒副作用,多数患者难以耐受。因此,烟酸在临床上的应用大受限制,以至很少有人使用普通剂型的烟酸来调理血脂。
烟酸缓释片Niaspan已在欧洲上市并等待批准进入我国。烟酸缓释片每日一次用药,既显著改善了药物的耐受性及安全性,又大大方便了患者。不仅如此,烟酸缓释片与洛伐他汀组成的复方制剂也已于2001年12月获FDA批准,是第一个上市的能促使所有血脂基本成分(LDL-C、TG、HDL-C等)朝正常方向发展的制剂。国外联合使用烟酸和洛伐他汀的Ⅲ期临床研究显示,两药作用相加。治疗一年后,联合用药可使HDL-C升高41%,LDL-C降低45%,TG降低42%,但副作用并未增加。
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胆固醇酯转运蛋白抑制剂
为更有效地抗动脉粥样硬化,需要寻找和开发能够比烟酸更大幅度升高HDL-C的药物。近年来的研究显示,胆固醇酯转运蛋白(CETP)是RCT过程中的关键酶之一,帮助胆固醇酯由抗动脉粥样硬化作用的HDL-C转运至促动脉粥样硬化形成的含apoB的脂蛋白(如LDL-C),同时也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞,因此是一个致动脉粥样硬化的重要因子。当CETP受到抑制时,apoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ的分解代谢受阻,HDL-C升高,并加速胆固醇通过HDL-C向肝脏转运。
CETP抑制剂torcetrapib已进入临床试验阶段。该药对CETP活性的抑制呈剂量依赖性。小样本临床试验的结果表明,HDL-C<1.0 mmol/L者若单用该药120 mg/d则可使HDL-C升高46%,若联用该药与阿托伐他汀则可使HDL-C升高61%。在一项大型Ⅱ期临床试验中,torcetrapib(60 mg/d)与阿托伐他汀(10~60 mg/d)联合治疗,可使HDL-C较基线升高52%~65%,同时,LDL-C呈剂量依赖性下降。因为能使HDL-C和LDL-C同时发生我们期待的改变,故torcetrapib和他汀类组成复方调脂药可能具有深远的临床意义。
HDL-C组成成分的改变对HDL-C的功能状态有着重要影响,故单纯的血HDL-C水平不能全面地反映HDL-C的功能。此外,单一使用CETP抑制剂来降低CETP活性不一定能够对RCT产生显著作用。因此,以HDL-C升高的幅度来判断抗动脉粥样硬化效果有很大的局限性。为解答这一困惑,该类药物的一项Ⅲ期临床试验正在进行中,应用IVUS比较阿托伐他汀与torcetrapib联用和阿托伐他汀单用对粥样斑块负荷的影响,治疗期2年,以判断CETP抑制剂是否具有抗动脉粥样硬化价值。
调脂治疗是抗动脉粥样硬化中一项极为重要的措施,目前正朝着高效、全面调脂的方向发展。高效调脂,可有力地提高血脂的达标率;全面调脂,有望在减少心血管事件方面“百尺竿头,更进一步”!, http://www.100md.com