2型糖尿病的胰岛素治疗策略
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IMPROVE研究是研究如何提高糖尿病患者HbA1c达标率的国际项目,在中国区的试验计划从2006年11月开始至2007年10月结束,研究时间为期1年。在2006年11月至2007年4月的入组期内,将会有19000例患者加入本研究,经过半年的随访观察,完成更简单、更有效的预混胰岛素类似物的治疗。
2006年9月11日,IMPROVE在天津迎来了全球的第1例患者入组,这标志着IMPROVE国际研究的正式启动。相信经过基线、13周、26周的3次随访后,该患者的餐后及空腹血糖均可得到更好的控制,HbA1c可以达到标准水平,能够更少地发生严重低血糖事件。而研究者也可以通过临床实践更多地了解预混胰岛素类似物的安全性、有效性和简便性,为今后更熟练地使用预混胰岛素类似物打下基础。
目前,中国已经有近200例患者入组。现阶段入组患者的临床数据将会在2007年的美国糖尿病年会中报告。借此时机,本报特刊登成都军区总医院内分泌科程莹医生撰写的胰岛素治疗策略一文,期望能对改善2型糖尿病患者胰岛素应用现状有所帮助。
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2型糖尿病胰岛素治疗的重要性
对于2型糖尿病患者,口服降糖药物和胰岛素是控制血糖的主要手段。一项荟萃了93项应用胰岛素治疗的临床研究报告显示,7684例从未应用过胰岛素的患者平均HbA1c为9.07%,而8149例已应用胰岛素治疗的患者平均HbA1c为8.51%(图1)。从这项研究结果可以看出,尽管两组人群的血糖都没有达到满意控制,但是使用胰岛素组的患者整体血糖水平要优于口服降糖药物治疗组。
2型糖尿病的胰岛素治疗可以分为三个阶段:补救治疗、补充治疗和替代治疗。当血糖急性升高或者出现糖尿病的急性并发症时,采用补救治疗能够降低血糖,保护胰岛细胞功能;虽然胰岛具有一定的残存功能,但分泌的胰岛素不足以有效控制血糖时采用补充治疗,补充治疗所需的胰岛素剂量一般为0.1~0.2 IU/(kg·d);当胰岛功能完全丧失时,则必须采用替代治疗,剂量一般为0.5 IU/(kg·d)。当前,对于2型糖尿病患者胰岛素治疗的重要性已经取得了普遍共识,而启动胰岛素治疗的时机和治疗方案的选择成为研究领域中的一个热点。
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早期胰岛素治疗的必要性
2型糖尿病传统的治疗方式是一种阶梯式治疗模式,从饮食运动治疗开始,继而口服降糖药物单药治疗,根据血糖情况调整药物剂量,如血糖不能够满意控制,开始联合用药,最后过渡到胰岛素治疗。这种按部就班的治疗模式必然使患者在接受胰岛素治疗之前经历了相当长时间的一段高血糖状态,当不得不使用胰岛素治疗时,胰岛β细胞功能已经丧失殆尽。因此有必要重新调整目前的治疗策略,在β细胞功能保留更多的情况下,提前启动胰岛素治疗。
1997年,以色列学者Ilkova等对14例新诊断的2型糖尿病患者用胰岛素泵强化治疗两周,然后停药,其中有9例病人随后仅通过饮食控制就可使血糖保持正常水平达3年以上。这说明在糖尿病早期,胰岛β细胞功能损害是可逆的,早期胰岛素强化治疗可以明显改善病人胰岛分泌功能。这项研究结果促使对初诊的2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗的全面探索。近期研究显示,控制空腹血糖在100 mg/dl以下是恢复生理性双相胰岛素分泌模式的重要前提,短期内的胰岛素强化治疗有利于恢复这种生理性的胰岛素分泌模式。
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影响胰岛素使用的因素
人们普遍认为,2型糖尿病患者存在高胰岛素血症,这也是限制胰岛素在2型糖尿病患者中使用的重要原因之一。但事实是,虽然许多2型糖尿病患者测定的血胰岛素水平增高,但其总体胰岛素仍处于相对不足的状态。另外,临床中测定的胰岛素并不能够代表真正具有生物活性的胰岛素水平。正常人胰岛素原是具有免疫活性胰岛素的24%,在2型糖尿病患者中,这个比例上升了1倍。
使用外源性胰岛素造成的高胰岛素血症是否会增加患者的心血管事件?目前结束的几项大型循证医学研究发现,高胰岛素血症并未增加2型糖尿病患者的心血管事件;相反,使用胰岛素得到的血糖满意控制,能够减少糖尿病患者心血管疾病的发生。胰岛素治疗是否会增加胰岛素抵抗是一些医生在使用胰岛素过程中经常会出现的顾虑。迄今临床上并没有证据显示应用胰岛素可以加剧胰岛素抵抗,反而发现胰岛素治疗能够增加外周组织对胰岛素敏感性。
使用胰岛素强化血糖控制的同时,有可能增加低血糖的发生风险。但是随着新的胰岛素类似物的出现,在同等疗效情况下低血糖的发生率明显降低。另外,通过加强糖尿病教育和血糖自我监测、改进胰岛素治疗策略,完全能够做到安全达标。胰岛素引起的体重增加也是影响其使用的原因之一,但这并非不可克服。一方面加强饮食控制及运动锻炼,另一方面还可以同时联合双胍类口服降糖药物,既能避免体重明显增加,又使血糖得到良好控制。
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优化胰岛素治疗方案
在认识到2型糖尿病患者早期使用胰岛素的必要性之后,下面就需要考虑如何优化胰岛素的治疗方案。2型糖尿病患者胰岛素治疗应该遵循以下几项原则:①“治疗达标”的原则;②胰岛素治疗应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式;③治疗方案应简便易行;④正确掌握开始胰岛素治疗的时机;⑤通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖;⑥要让患者自身在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用;⑦制定有效的胰岛素剂量调整方案。目前临床上使用的胰岛素种类多种多样,胰岛素治疗方案也五花八门,不管采用哪一种治疗方案,血糖控制达标都是治疗的关键所在。下面是几种常用的胰岛素治疗方案:①口服降糖药物联合胰岛素皮下注射控制血糖;②每日2次或者更多次的预混胰岛素注射;③三餐前注射短效或超短效胰岛素,睡前使用中效胰岛素或长效胰岛素;④短效或超短效胰岛素持续胰岛素泵注射。
对于单纯口服降糖药物血糖控制不理想的患者,可以考虑胰岛素的补充治疗。Raskin等人比较了双相胰岛素诺和锐30和甘精胰岛素治疗的有效性和安全性。结果显示,口服降糖药物血糖控制不理想,特别是HbA1c>8.5%的患者,每日两次诺和锐30较每日一次甘精胰岛素能够更有效地控制血糖,并且不增加低血糖的发生。双时相胰岛素类似物预混制剂较单独使用基础胰岛素具有优势,因为它们不仅能够提供基础胰岛素,更能提供快速作用的胰岛素类似物,覆盖餐时的血糖需要。餐后血糖控制对整体血糖控制提供50%~70%的贡献,当受试者逐渐接近血糖目标值时,给予双时相胰岛素类似物预混制剂与只给予基础胰岛素治疗相比,在达到目标HbA1c方面更具有优势(图2)。
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DECODE研究显示,餐后2小时血糖而非空腹血糖与糖尿病患者所有原因的死亡密切相关。在治疗过程中,不仅要控制患者的空腹血糖,还应该兼顾餐后血糖的控制。与人胰岛素相比,在药代学上,超短效胰岛素类似物诺和锐吸收更快,胰岛素峰值水平更高;在药效学上,诺和锐起效更快,降低血糖的作用更显著,因此能够更好地控制餐后血糖(图3)。但是,一日多次的胰岛素注射治疗方案可能降低患者的依从性,因此,双相胰岛素诺和锐30可能是更为理想的选择。
正常人的胰岛素分泌呈脉冲式释放,而在2型糖尿病患者,这种脉冲式分泌性质受损。因此,对糖尿病患者采用模拟生理脉冲式分泌的小剂量胰岛素间隔给药,即胰岛素泵治疗,可能要优于每日数次的大剂量胰岛素皮下注射。超短效的胰岛素类似物,由于其能够直接以单体的形式迅速吸收入血,迅速发挥降糖作用,所以更适宜采用胰岛素泵治疗。
综上所述,早期开始对2型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗更有利于胰岛功能的保护,改善患者的预后。临床中胰岛素治疗应该尽量模拟生理模式,兼顾空腹血糖和餐后血糖,达到血糖的全面控制达标。, 百拇医药