围手术期止血药物的误用
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2006年11月23日
术中出血(主要指渗血)是手术常见的并发症，严重者足以致命。除了手术无法彻底止血或止血不及时的原因外，凝血纤溶功能障碍也是出血的重要原因。因此，外科、ICU和麻醉科医师掌握这方面的生理、病理生理和药理学的基础知识非常重要，尽量避免“病急乱投药”，这不仅达不到止血效果，还会加重出血的程度。
需强调的是，药物止血对于出血性疾病只是辅助性治疗措施之一。
一、 外科手术中常见的出血原因 寻找出血原因先要排除手术止血不彻底的因素。如果不是小血管出血，对无出、凝血功能障碍的渗血，一般止血方法效果很好，如电凝、热盐水垫压迫、止血材料(如施必治和速即纱可吸收止血纱布等)的应用等。当上述方法不能奏效时就要考虑存在凝血纤溶功能方面的缺陷。
◆术前已存在凝血、纤溶功能的异常，理应在术前予以纠正或延期手术，如血小板减少、血栓性静脉炎、心房纤颤、抗凝治疗、妇女月经期(急诊例外)、高凝状态(如老年病人、肿瘤病人、系统性红斑狼疮、高血脂等)、尿毒症等。对肝、肾器官移植的病人更应了解术前的凝血、纤溶功能状况。术前还应仔细研究病人所用的治疗药物对凝血、纤溶功能是否有影响，一时疏忽往往酿成不良后果。 严重出血病人抢救前最好先分析病因!
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◆ 严重出血的病人(失血量超过3000ml)，经过积极的抢救，常会出现出血不凝的现象。虽然原因比较复杂难辨，但从常见的原因着手分析仍有规律可循。 1) 首先应考虑由于大量输血、输液所造成的稀释性血小板减少。抢救大出血的病人，输入大量库存1d以上的全血、复方氯化钠溶液以及各种血浆扩容剂，这些血液和液体中都不存在或没有血小板，用量过大(超过3000ml)必然会发生稀释性血小板减少。当减少程度低于50×109/L时，创面渗血是不可避免的，用一般的止血方法往往徒劳。 2) 此外，大量输入4℃的库存血后，导致机体低温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，其聚集功能受抑制，此时外周血中血小板计数降低，功能受到抑制，但当机体复温后是可以逆转的。
◆ 长期服用醋柳酸、潘生丁等抗血小板药者，如术中有异常出血，宜用促血小板聚集的药物。血浆置换治疗时，更不应忽略血小板数量的降低，这也是围术期出血的重要原因。 ◆ 关于凝血因子和辅因(包括钙离子、磷脂等)的缺乏。如果没有严重肝功能衰竭，血浆中的凝血因子不至于缺乏。大量输入ACD液保存的库存血时应补充钙离子。若输入新鲜血浆就不存在凝血因子缺乏的问题。晚期肝衰竭发生大出血，即使补充凝血因子和新鲜血也无济于事，除非及早作肝移植手术。
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◆ 术中发生纤溶亢进有两种情况。原发性纤溶起源于某些特殊部位的手术，如前列腺、卵巢、子宫、肺等手术。原发性纤溶亢进与尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的释放有关。继发性纤溶是继发于弥散性血管内凝血(DIC)之后，激活纤溶功能亢进导致出血，先有诱发DIC的疾病，如众所周知的胎盘早期剥离、羊水栓塞、死胎、系统性红斑狼疮等。两者的区别在于后者有血小板和凝血因子的消耗。从病因上讲两者是不同的，但是从治疗角度上讲两者是一致的(1)
◆ 一些治疗药物对凝血的影响。需特别注意对血小板数量和功能有抑制的药物，尤其在用药时间过久时，临床医师容易忽视这一点。例如长春新碱类、安吖定、紫杉醇、达卡巴嗪等抗癌类药物；尼扎替定、安他唑林等抑酸药；所有青霉素类、磺胺类、头孢甲肟等抗菌素；降压药中的咪达普利(ACE抑制药)；抗癫痫药卡马西平等，它们对血小板数和功能都具有不同程度的抑制。上面所列仅为对凝血功能有影响的代表药物，对血小板和功能有抑制的药物甚多，临床分析时应将病人所用药物全面考虑。 病因不明或多种原因引起的出血，绝对不可盲目使用或过分依赖止血药物而忽视规范化的手术操作。 二、 止血药物功能的分类 临床应用止血药物应该根据出血的不同机理，有目的使用。目前由于不谙药物性能，认为止血药可用于一切创面渗血的人仍很多，实际上用药不当可适得其反。早年国内曾报道过体外循环后用6-氨基己酸，引起高凝状态(2)；前列腺摘除术后用抗纤溶药物，使肺栓塞发生率增加(3)；消化道出血使用抗纤溶药引起脑梗塞(4)。当前无针对性误用抗纤溶药的情况仍较为普遍，值得警惕。 抗纤维蛋白溶解药介绍 抗纤维蛋白溶解药临床常见的纤溶活性增加一般继发于DIC，并随DIC被控制而平息，常不需抗纤溶治疗。如果抗纤溶治疗有明确指征，则必须同时使用肝素来减少血栓形成的危险性，并且可考虑补充纤维蛋白原；而没有适应证或过量使用抗纤溶药时，则容易促成高凝状态和血栓形成的可能。目前国内存在抗纤溶药物误用、滥用的情况。 1.抑肽酶：抑肽酶适用于心脏手术、大血管手术、血小板减少症、使用抗凝药物治疗和手术时间较长的高危出血病人。目前，也有较多关于其在肝移植和普通手术前应用的报道，另外其过敏反应的可能严重制约了其围术期的常规应用。 2.合成抗纤溶剂：抗纤溶药物能与纤溶酶原的赖氨酸位点结合，从而阻断了纤溶酶原激活物对纤溶酶原的激活，大剂量时直接抑制纤溶酶活性，同时也因减弱了纤溶酶对血小板膜受体GPIb的作用而对血小板有保护作用。对不是纤溶活性亢进的出血往往无效，过量有形成血栓倾向，与其他止血药物合用时对缺血性心脏病有诱发心肌梗塞危险。 ①6-氨基己酸：在胃肠道中吸收完全，静脉给药4～6小时后约90%以原形从尿中排出，有报道可能导致肾小球毛细血管栓塞，故禁用于肾功能不全和泌尿道手术。由于毒副作用较多现已少用。 ②氨甲苯酸：作用较6-氨基己酸强4～5倍。其排泄慢，作用强，毒副作用低，消除半衰期约60分钟，大部分以原形从肾脏排泄。 ③氨甲环酸：作用较6-氨基己酸强5～10倍，持续时间也较长(>6小时)。适用于富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。 外科手术若非止血不当的渗血不止，首先应考虑血小板计数是否降低，如低于50×109/L，唯一的治疗方法是输入浓缩的血小板。每10kg体重输入1U血小板(1U血小板浓缩在50ml血浆中)，1h后可升高血小板至50×109/L，存活约5d，最好是一个献血者的血小板。
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◆ 立止血(包括巴曲停)为巴西矛头蝮蛇凝血素酶，注射后直接作用于纤维蛋白原而促使血液凝固，其中的类凝血酶能促进出血部位的血小板聚集，形成栓子，产生止血效应。其止血前提为血小板数量基本在正常范围。血液稀释时或血浆置换后常使血小板减少，如血小板降至10×109/L，有出血不止现象，此时使用立止血也难以达到止血目的。 使用巴曲停或立止血应注意 当前存在血源紧张，输血容易感染传染病以及输血反应等问题，围手术期应用国产血凝酶(巴曲亭) 有一定价值。巴曲亭不良反应少见，但有血栓栓塞史者和处于妊娠前3个月者禁用。剂量大于50～100IU 时可有抗凝作用，应予注意。但不适于DIC导致的出血，因为DIC时可形成大量凝血酶，巴曲亭或立止血有促进病情恶化的危险。
◆ 去氨加压素(弥凝)是改变了的天然激素精氨酸加压素，使其抗利尿作用增加，减少了对平滑肌的作用，从而减轻其增压的副作用。静脉或皮下注射，可增加血浆内促凝血因子VIII的活性2～4倍，也可增加血管中血友
, 百拇医药 抗原因子，并释出纤维蛋白溶酶原激活物。对某些疾病如肝硬化、尿毒症、药物所致血小板功能障碍导致的出血有效。但要注意此药的副作用，如尿量减少，少数病例可出现轻度血压升高，长时间使用应注意水、钠潴留情况，偶见短暂血压下降、心率加快、头痛、恶心。对血小板减少而致的出血，本药无效。
◆ 凝血因子缺乏所致出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、腹泻病人是补充维生素K的适应证。其他特殊凝血因子如FⅧ或纤维蛋白原缺乏，可以补充人血浆冷沉淀或纤维蛋白原。
◆ 止血敏是作用于血管的止血药，增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，并能增强血小板粘附功能。此药的不良反应少，使用较多，但效果不甚确切。 渗血不一定都是由于纤溶引起，如果没有明确纤溶亢进的诊断指标，就没有必要用药物抑制纤溶。D-二聚体升高、优球蛋白凝块溶解时间缩短，或者在血栓弹力图上有F缩短(<300min)，在Sonoclot分析仪上，则有T3迅速回到基线，甚至低于基线至零。这些均为使用抗纤溶药的指针。纤溶与凝血是一对矛盾的统一体，纤溶亢进是机体对抗高凝状态的一种反应，以恢复血液的流动性，在一定范围内对机体有保护作用，在没有适应症或者过量使用抗纤溶药物，如6-氨基己酸、止血芳酸、止血环酸等，容易造成相反的结果，促成高凝状态，这是很危险的。用抗纤溶药来保护和促进血小板的功能更应特别慎重。一旦形成高凝、广泛血栓形成，又不得不采用肝素抗凝或者t-PA、尿激酶等溶栓。在这种自相矛盾的治疗过程中容易发生意外。 药的药理性质，止血的作用机理，严格掌握适应症。目前在外科手术中很流行混合使用止血药物，提出所谓“止血三联针”，其配伍也比较随意。如果选择配伍不当，则弊多利少，甚至是致命的。 [img] [/img], http://www.100md.com(第三军医大学大坪医院 刘宿 刘怀琼)
需强调的是，药物止血对于出血性疾病只是辅助性治疗措施之一。
一、 外科手术中常见的出血原因 寻找出血原因先要排除手术止血不彻底的因素。如果不是小血管出血，对无出、凝血功能障碍的渗血，一般止血方法效果很好，如电凝、热盐水垫压迫、止血材料(如施必治和速即纱可吸收止血纱布等)的应用等。当上述方法不能奏效时就要考虑存在凝血纤溶功能方面的缺陷。
◆术前已存在凝血、纤溶功能的异常，理应在术前予以纠正或延期手术，如血小板减少、血栓性静脉炎、心房纤颤、抗凝治疗、妇女月经期(急诊例外)、高凝状态(如老年病人、肿瘤病人、系统性红斑狼疮、高血脂等)、尿毒症等。对肝、肾器官移植的病人更应了解术前的凝血、纤溶功能状况。术前还应仔细研究病人所用的治疗药物对凝血、纤溶功能是否有影响，一时疏忽往往酿成不良后果。 严重出血病人抢救前最好先分析病因!
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◆ 严重出血的病人(失血量超过3000ml)，经过积极的抢救，常会出现出血不凝的现象。虽然原因比较复杂难辨，但从常见的原因着手分析仍有规律可循。 1) 首先应考虑由于大量输血、输液所造成的稀释性血小板减少。抢救大出血的病人，输入大量库存1d以上的全血、复方氯化钠溶液以及各种血浆扩容剂，这些血液和液体中都不存在或没有血小板，用量过大(超过3000ml)必然会发生稀释性血小板减少。当减少程度低于50×109/L时，创面渗血是不可避免的，用一般的止血方法往往徒劳。 2) 此外，大量输入4℃的库存血后，导致机体低温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，其聚集功能受抑制，此时外周血中血小板计数降低，功能受到抑制，但当机体复温后是可以逆转的。
◆ 长期服用醋柳酸、潘生丁等抗血小板药者，如术中有异常出血，宜用促血小板聚集的药物。血浆置换治疗时，更不应忽略血小板数量的降低，这也是围术期出血的重要原因。 ◆ 关于凝血因子和辅因(包括钙离子、磷脂等)的缺乏。如果没有严重肝功能衰竭，血浆中的凝血因子不至于缺乏。大量输入ACD液保存的库存血时应补充钙离子。若输入新鲜血浆就不存在凝血因子缺乏的问题。晚期肝衰竭发生大出血，即使补充凝血因子和新鲜血也无济于事，除非及早作肝移植手术。
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◆ 术中发生纤溶亢进有两种情况。原发性纤溶起源于某些特殊部位的手术，如前列腺、卵巢、子宫、肺等手术。原发性纤溶亢进与尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的释放有关。继发性纤溶是继发于弥散性血管内凝血(DIC)之后，激活纤溶功能亢进导致出血，先有诱发DIC的疾病，如众所周知的胎盘早期剥离、羊水栓塞、死胎、系统性红斑狼疮等。两者的区别在于后者有血小板和凝血因子的消耗。从病因上讲两者是不同的，但是从治疗角度上讲两者是一致的(1)
◆ 一些治疗药物对凝血的影响。需特别注意对血小板数量和功能有抑制的药物，尤其在用药时间过久时，临床医师容易忽视这一点。例如长春新碱类、安吖定、紫杉醇、达卡巴嗪等抗癌类药物；尼扎替定、安他唑林等抑酸药；所有青霉素类、磺胺类、头孢甲肟等抗菌素；降压药中的咪达普利(ACE抑制药)；抗癫痫药卡马西平等，它们对血小板数和功能都具有不同程度的抑制。上面所列仅为对凝血功能有影响的代表药物，对血小板和功能有抑制的药物甚多，临床分析时应将病人所用药物全面考虑。 病因不明或多种原因引起的出血，绝对不可盲目使用或过分依赖止血药物而忽视规范化的手术操作。 二、 止血药物功能的分类 临床应用止血药物应该根据出血的不同机理，有目的使用。目前由于不谙药物性能，认为止血药可用于一切创面渗血的人仍很多，实际上用药不当可适得其反。早年国内曾报道过体外循环后用6-氨基己酸，引起高凝状态(2)；前列腺摘除术后用抗纤溶药物，使肺栓塞发生率增加(3)；消化道出血使用抗纤溶药引起脑梗塞(4)。当前无针对性误用抗纤溶药的情况仍较为普遍，值得警惕。 抗纤维蛋白溶解药介绍 抗纤维蛋白溶解药临床常见的纤溶活性增加一般继发于DIC，并随DIC被控制而平息，常不需抗纤溶治疗。如果抗纤溶治疗有明确指征，则必须同时使用肝素来减少血栓形成的危险性，并且可考虑补充纤维蛋白原；而没有适应证或过量使用抗纤溶药时，则容易促成高凝状态和血栓形成的可能。目前国内存在抗纤溶药物误用、滥用的情况。 1.抑肽酶：抑肽酶适用于心脏手术、大血管手术、血小板减少症、使用抗凝药物治疗和手术时间较长的高危出血病人。目前，也有较多关于其在肝移植和普通手术前应用的报道，另外其过敏反应的可能严重制约了其围术期的常规应用。 2.合成抗纤溶剂：抗纤溶药物能与纤溶酶原的赖氨酸位点结合，从而阻断了纤溶酶原激活物对纤溶酶原的激活，大剂量时直接抑制纤溶酶活性，同时也因减弱了纤溶酶对血小板膜受体GPIb的作用而对血小板有保护作用。对不是纤溶活性亢进的出血往往无效，过量有形成血栓倾向，与其他止血药物合用时对缺血性心脏病有诱发心肌梗塞危险。 ①6-氨基己酸：在胃肠道中吸收完全，静脉给药4～6小时后约90%以原形从尿中排出，有报道可能导致肾小球毛细血管栓塞，故禁用于肾功能不全和泌尿道手术。由于毒副作用较多现已少用。 ②氨甲苯酸：作用较6-氨基己酸强4～5倍。其排泄慢，作用强，毒副作用低，消除半衰期约60分钟，大部分以原形从肾脏排泄。 ③氨甲环酸：作用较6-氨基己酸强5～10倍，持续时间也较长(>6小时)。适用于富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。 外科手术若非止血不当的渗血不止，首先应考虑血小板计数是否降低，如低于50×109/L，唯一的治疗方法是输入浓缩的血小板。每10kg体重输入1U血小板(1U血小板浓缩在50ml血浆中)，1h后可升高血小板至50×109/L，存活约5d，最好是一个献血者的血小板。
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◆ 立止血(包括巴曲停)为巴西矛头蝮蛇凝血素酶，注射后直接作用于纤维蛋白原而促使血液凝固，其中的类凝血酶能促进出血部位的血小板聚集，形成栓子，产生止血效应。其止血前提为血小板数量基本在正常范围。血液稀释时或血浆置换后常使血小板减少，如血小板降至10×109/L，有出血不止现象，此时使用立止血也难以达到止血目的。 使用巴曲停或立止血应注意 当前存在血源紧张，输血容易感染传染病以及输血反应等问题，围手术期应用国产血凝酶(巴曲亭) 有一定价值。巴曲亭不良反应少见，但有血栓栓塞史者和处于妊娠前3个月者禁用。剂量大于50～100IU 时可有抗凝作用，应予注意。但不适于DIC导致的出血，因为DIC时可形成大量凝血酶，巴曲亭或立止血有促进病情恶化的危险。
◆ 去氨加压素(弥凝)是改变了的天然激素精氨酸加压素，使其抗利尿作用增加，减少了对平滑肌的作用，从而减轻其增压的副作用。静脉或皮下注射，可增加血浆内促凝血因子VIII的活性2～4倍，也可增加血管中血友
, 百拇医药 抗原因子，并释出纤维蛋白溶酶原激活物。对某些疾病如肝硬化、尿毒症、药物所致血小板功能障碍导致的出血有效。但要注意此药的副作用，如尿量减少，少数病例可出现轻度血压升高，长时间使用应注意水、钠潴留情况，偶见短暂血压下降、心率加快、头痛、恶心。对血小板减少而致的出血，本药无效。
◆ 凝血因子缺乏所致出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、腹泻病人是补充维生素K的适应证。其他特殊凝血因子如FⅧ或纤维蛋白原缺乏，可以补充人血浆冷沉淀或纤维蛋白原。
◆ 止血敏是作用于血管的止血药，增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，并能增强血小板粘附功能。此药的不良反应少，使用较多，但效果不甚确切。 渗血不一定都是由于纤溶引起，如果没有明确纤溶亢进的诊断指标，就没有必要用药物抑制纤溶。D-二聚体升高、优球蛋白凝块溶解时间缩短，或者在血栓弹力图上有F缩短(<300min)，在Sonoclot分析仪上，则有T3迅速回到基线，甚至低于基线至零。这些均为使用抗纤溶药的指针。纤溶与凝血是一对矛盾的统一体，纤溶亢进是机体对抗高凝状态的一种反应，以恢复血液的流动性，在一定范围内对机体有保护作用，在没有适应症或者过量使用抗纤溶药物，如6-氨基己酸、止血芳酸、止血环酸等，容易造成相反的结果，促成高凝状态，这是很危险的。用抗纤溶药来保护和促进血小板的功能更应特别慎重。一旦形成高凝、广泛血栓形成，又不得不采用肝素抗凝或者t-PA、尿激酶等溶栓。在这种自相矛盾的治疗过程中容易发生意外。 药的药理性质，止血的作用机理，严格掌握适应症。目前在外科手术中很流行混合使用止血药物，提出所谓“止血三联针”，其配伍也比较随意。如果选择配伍不当，则弊多利少，甚至是致命的。 [img] [/img], http://www.100md.com(第三军医大学大坪医院 刘宿 刘怀琼)