充分应用他汀类药物防治动脉粥样硬化——阿托伐他汀全程干预动脉粥样硬化事件链循证证据
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随着社会的发展和生活方式的改变,心血管疾病患者数量激增。动脉粥样硬化无疑是使这部分人群患病的罪魁祸首,它是如何起源的?他汀类药物是在哪些环节干预动脉粥样硬化事件链的?临床实践中,医师在使用他汀类药物时应注意些什么?在今年11月5日的长城会上,北京大学人民医院胡大一教授、美国心脏病学会(ACC)主席Steven Nissen教授、北京安贞医院赵冬教授和中南大学湘雅医学院附属第二医院赵水平教授就这些问题进行了详细解答。
美国Case Western Restrve大学Cleaveland临床医学院Topol教授于2004年在NEJM上发表述评指出:“在动脉粥样硬化性血管疾病的治疗方面,他汀类药物减少主要不良转归,如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越了所有其他类药物。”
反思现状:未发生心血管事件≠
没有动脉粥样硬化
北京安贞医院赵冬教授在报告中指出,在全球心血管疾病负担(主要是动脉粥样硬化性心血管病)中,有约50%来自亚洲。既往人们认为,中国人冠状动脉粥样硬化斑块发生率较低,但我国对无心血管病汉族人群进行的多省市心血管病危险因素定群研究(CMCS)表明,即使在45~54岁的中年人中,颈动脉斑块的发生率在男性和女性中已分别高达28.9%和13.4%,并随着年龄增长而增高。美国Bild等对在美国生活的不同种族人群(45~84岁)的一项研究表明,不论是否为糖尿病人群,中国人亚临床斑块的发生率仅低于白种人,而高于墨西哥人和黑种人。这些亚临床研究均表明,亚洲人群动脉粥样硬化发生率不容乐观。
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病理学研究显示了与亚临床研究同样的结果。尸检结果表明,<10岁的儿童动脉内便可出现脂纹、脂痕,在其后约30年间,这些脂纹、脂痕会逐渐演变为粥样硬化斑块(图1)。这正如我国在1983年进行的一项纳入四千余例尸检病例的研究所显示的,30~40岁中国人动脉粥样硬化率已达45%,50~60岁及60~70岁人群这个比例则分别高达74%和87%。出现斑块的患者通常只有在发生心血管疾病时才会被临床检测出,而它们通常只是冰山一角,因此仅靠临床研究得出的粥样斑块流行病学数据是没有代表性的。
图1 动脉粥样硬化事件链形成过程图解
由此可见,动脉粥样硬化的发病率绝不象临床所见那么低,且我国人群动脉粥样硬化的病理变化出现非常早。粥样硬化斑块如同人体内的“不定时炸弹”,一旦引发心血管事件,后果极其严重。因此,临床工作中我们不仅要关注心血管事件,更要关注事件背后的斑块及参与斑块形成的原因,从上游、中游作好动脉粥样硬化的预防和控制。
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阿托伐他汀:稳定并逆转斑块
美国心脏病学会(ACC)主席Steven Nissen教授在题为“从管腔到管壁”的专题报告中介绍说,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)沉积是导致动脉粥样硬化斑块起源和进展的最重要原因,这一观点已被大家普遍认识和接受。但过去在临床中,人们更多关注的是管腔,而随着对动脉粥样硬化发病机制研究的深入,我们逐渐认识到动脉粥样硬化的罪魁祸首是动脉管壁内形成的斑块。血管内超声(IVUS)无疑为我们提供了更早发现斑块的绝佳方法,即使是冠脉造影仅见轻度狭窄的患者,血管内超声也可能发现非常明显的动脉粥样硬化斑块。
Nissen教授等进行的REVERSAL研究对普伐他汀和阿托伐他汀(立普妥?誖)的疗效进行了比较,并用血管内超声的研究结果进行了验证。在这项随机双盲对照研究中,在入选患者的基础LDL-C水平相当的前提下,部分患者接受普伐他汀(40 mg/d)标准降脂治疗后LDL-C降至110 mg/dl,而另一部分接受阿托伐他汀(80 mg/d)强化治疗的患者LDL-C则降至79 mg/dl(P<0.001)。普伐他汀标准降脂治疗组患者的粥样硬化斑块进展情况与阿托伐他汀强化降脂治疗组患者相比有显著差异。由此可知,阿托伐他汀通过强效降低LDL-C可稳定、逆转动脉粥样硬化斑块(图2)。
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图2 阿托伐他汀稳定、逆转动脉粥样硬化斑块
在上述研究中,两组患者的基线LDL-C水平相当,但服用两种他汀类药物后的转归却有天壤之别,这是为什么呢?Nissen教授等进行更深入的研究后发现,阿托伐他汀组患者的CRP水平降低幅度显著大于普伐他汀组(36.4%对5.2%,P<0.001),且CRP的降低亦与斑块进展速度呈线性关系。如我们所知,CRP是炎症反应标志物,上述结果提示阿托伐他汀可能还通过降脂外作用,如抗炎作用稳定、逆转斑块。
Cannon等进行的PROVE-IT研究也证实了阿托伐他汀在降低LDL-C的同时表现出的优秀抗炎能力及这种抗炎作用给患者带来的益处。这项研究共纳入4162例因急性冠脉综合征住院的患者,治疗30天后,阿托伐他汀(80 mg/d)强化降脂治疗组患者LDL-C水平降低幅度显著大于普伐他汀(40 mg/d)标准降脂治疗组(49%对21%,P<0.001),且阿托伐他汀组心血管事件危险显著降低(P=0.005)。
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上述证据均表明,阿托伐他汀通过强效降低LDL-C及抗炎等降脂外作用稳定并逆转斑块,从而显著降低心血管事件(图3),因此其无疑是动脉粥样硬化性疾病患者的优选药物。
图3 LDL-C和CRP水平均低者心血管事件发生率最低
阿托伐他汀:显著减少心血管事件
中南大学湘雅医学院附属第二医院赵水平教授在报告中则讲到,在冠状动脉粥样硬化性疾病的发病过程中,血管内皮损伤为始动环节,LDL-C沉积为必备条件,而炎症反应在发病全程中起着关键作用。大量循证医学证据均表明,他汀类药物能对上述过程进行全面干预,因此在防治动脉粥样硬化性疾病的过程中有着不可或缺的作用。
他汀类药物,特别是阿托伐他汀使心血管病患者获益的证据已十分充足,临床实践中关键问题在于如何能够更合理地使用他汀类药物,从而使患者更多获益。赵教授认为,极高危、高危及中度高危心血管病患者均应被视为他汀类药物的适用人群。
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同时,TNT研究提示对于稳定性冠心病患者,将LDL-C降至更低水平是合理的。该研究经平均4.9年随访后的结果表明,高剂量阿托伐他汀组(80 mg/d)患者心血管事件绝对危险的降低幅度远大于低剂量阿托伐他汀组(10 mg/d)患者(22%对2.2%,HR=0.78,P<0.001),高剂量组患者LDL-C平均水平降至77 mg/dl,而低剂量组平均仅降至101 mg/dl。
Deedwania等进行的TNT代谢综合征亚组分析则表明,不论是否有糖尿病,合并代谢综合征的冠心病患者确可从强化阿托伐他汀治疗中获益。该亚组分析共纳入5584例合并代谢综合征的冠心病患者,这些患者也被随机分入低剂量阿托伐他汀组(10 mg/d,n=2820)和高剂量阿托伐他汀组(80 mg/d,n=2764)。结果表明,随访4.9年后,两组患者主要心血管疾病的发生率分别为9.5%和13%(HR=0.71,P<0.0001)。此外,如果不考虑治疗分组因素,与无代谢综合征的患者相比,合并代谢综合征患者的主要心血管事件发生率显著较高(11.3%对8.0%,HR=1.44,P<0.0001),而阿托伐他汀强化治疗可使这种危险显著降低。
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在今年欧洲心脏病学年会上发布了IDEAL-ACS亚组研究的最新结果。作为IDEAL研究的一部分,该亚组研究共纳入IDEAL研究8888例参试CHD患者中的999例患者,这些患者均为入组前2个月内发生过心肌梗死的急性冠脉综合征患者。平均随访4.8年后,与辛伐他汀(20~40 mg)标准治疗组相比,阿托伐他汀(80 mg)强化治疗组患者死亡和主要心血管事件危险低18%(P=0.04),再发心梗危险低46%(P=0.003),心肌梗死、心源性死亡和心脏骤停等主要冠脉事件危险低34%(P=0.02),发生心血管事件的总体危险低21%。
此外,ESTABLISH和GAIN等多项研究也表明,阿托伐他汀是首先经研究证实能显著阻断动脉粥样硬化进展,逆转动脉粥样硬化的进展(亚洲人群)并稳定粥样硬化斑块的他汀类药物。
综上所述,动脉粥样硬化是一种发病较早、长期存在、并持续进展的慢性代谢性疾病,因此,他汀类药物临床使用中应选择合适的适应人群,确定合理的用药剂量,通过他汀类药物对动脉粥样硬化发病全程的全面干预,使更多患者、在更大程度上临床获益。
小 结
北京大学人民医院胡大一教授在最后的总结中指出,动脉粥样硬化性疾病不是孤立的血管腔疾病,而是全身性、系统性的血管壁疾病。在防治动脉粥样硬化方面,阿托伐他汀的循证医学证据最为完整和充分,这些证据均显示,阿托伐他汀能全程干预“LDL-C—斑块—事件”的粥样硬化事件链。动脉粥样硬化是一种终身疾病,对有动脉粥样硬化危险因素的人群要及早干预,对有严重危险因素的人群要综合干预,对高危人群要强化干预,对动脉粥样硬化患者则要终生进行调脂治疗。在临床中,医师应充分认识他汀类药物的益处,选择循证医学证据最全面、最完整、最充分的药物对各阶段动脉粥样硬化患者进行防治。, http://www.100md.com