三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌预后因素分析
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参见附件(333KB)。
中国医学科学院肿瘤医院，中国协和医科大学附属肿瘤医院放疗科
朱向帜，王绿化 * ，欧广飞，周宗枚，陈东福，肖泽芬，冯勤付，张红星，汪楣，殷蔚伯
* 通讯作者
【摘要】 目的 评估三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效、毒性及预后因素。 材料和方法 2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间我院采用三维适形放疗治疗组织学证实的局部晚期( ⅢA/B )非小细胞肺癌患者 113 例，分析全组患者的 1,2,3 年生存率和中位生存期及预后因素。 结果 全组 1 、 2 、 3 年生存率分别为 61.4% 、 32.1% 、 22.7% 。中位生存期为 17 月，其中单独放疗组 16 月，序贯放化疗组 18 月，同步放化疗组 16 月。单因素分析显示疗前胸背痛、疗前卡氏评分、血红蛋白、白蛋白水平、大体肿瘤体积( GTV )及近期疗效是影响预后的因素， P 值分别为 0.033 、 0.000 、 0.042 、 0.028 、 0.024 、 0.021 ；多因素分析显示仅疗前卡氏评分是肺癌独立预后因素。 结论 三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌显示了较好的疗效；放疗前卡氏评分是影响局部晚期非小细胞肺癌预后的主要因素。
【关键词】 非小细胞肺癌； 三维适形放疗； 预后因素
【 Abstract 】 Objective To evaluate our institution's experience and identify prognostic factors for LA-NSCLC treated with 3D conformal radiotherapy. Methods One hundred and eighteen patients with stage ⅢA/B non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC) were treated with 3D-CRT at CAMS from Nov. 2001 to Mar. 2005. 113 patients were eligible to analyse. 45 cases received radiotherapy alone; 39 cases received concurrent chemoradiation (paclitaxol plus carboplatin in 32 patients, Topotecan in 7 patients); 29 cases received sequential chemoradiation, mostly with platinum-based regiment. Thoracic radiation dose ranged from 26Gy to 75Gy (median 60Gy). GTV and PTV were collected from the 3D treatment plans in 79 and 101 patients, respectively. Overall survival (OS) was calculated using the Kaplan-Meier technique. Comparisons between curves were made using a two-tailed long-rank test. The Cox model was used to perform a multivariate analysis. Results The overall 1 、 2 and 3-year overall survival rate was 61.4% ， 32.1% and 22.7%, respectively, with a median survival time of 17 months. In univariate analysis, the following characteristics were significantly associated with improved survival: absence of chest pain, good karnofsky performance status (KPS), albumin > 4.2g/L, hemoglobin≥140g/L and 130g/L for male and female, respectively, response to radiotherapy and GTV < 100cm 3 . Multivariate analysis revealed that good KPS was the only independent risk factor for survival. Conclusion Three-dimensional conformal radiotherapy is effective in the treatment of LA-NSCLC with acceptable complications. KPS is the only independent prognosis factor.
【 Key words 】 Non-small cell lung cancer; 3-dimentional conformal radiotherapy; Prognosis.
一、前言
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的 13% ，非小细胞肺癌约占全部肺癌的 80% ，其中 1/3 的患者为局部晚期不能手术的 Ⅲ 期患者( LA-NSCLC )。局部晚期 NSCLC 标准治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗。三维适形放疗是有望取代常规放疗应用于肺癌的放射治疗的新的放射治疗技术，能够提高治疗比，更好地保护周围正常组织。本文回顾分析本院 2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间采用三维适形放疗治疗局部晚期 NSCLC 患者的临床资料，评估治疗结果及可能影响预后的因素。
二、材料与方法
(一)研究对象
1 .病例来源
2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间中国医学科学院肿瘤医院接受三维适形放疗的 LA-NSCLC 患者。
2 .入组标准
均经病理或细胞学证实为非小细胞癌；治疗前经过详细的分期检查确认为 ⅢA 或 ⅢB 期( AJCC2002 分期)；首程放疗者；疗前无恶性胸水；接受三维适形放疗；放疗期间治疗中断小于一周。
3 .出组标准
放疗前后接受根治性手术者；既往恶性肿瘤史不能排除肺转移者，临床 Ⅰ 、 Ⅱ 期病例和 Ⅳ 期病例。
(二) 预后因素(变量)
1 .一般指标
(1) 基本资料
性别、年龄、卡氏评分、体重减轻、吸烟状态、锁骨上淋巴结、 T 分期、淋巴结分期、总分期、病理类型。
(2) 临床症状
咳嗽、痰血、气短、胸背痛、发热、声嘶。
(3) 辅助检查
放疗前血红蛋白，白蛋白、乳酸脱氢酶、肺活量、肺 1 秒末呼气容积。
(4) 治疗资料
治疗模式、是否化疗、近期疗效。
2 .三维治疗计划参数
PTV 体积 ,GTV 体积，放疗剂量(均来自我院使用的计划系统参数)
(三)随访状况
主要根据病案及门诊随访记录，辅以电话及信件随访，生存期从治疗开始时间计算，终止日期为死亡时间或末次随访日。存活病例末次随访时间为 2006 年 3 月 20 日，随访时间 10~52 月，中位随访时间 22 月。
(四) 三维适形放疗的实施
所有患者均先采用热塑体模固定，体位为仰卧位，双手上举交叉抱肘。再行 CT 模拟定位机扫描，层厚为 5mm ，范围为自环状软骨至肾上腺。扫描图像通过网络传输至三维治疗计划系统，医师逐层勾画大体肿瘤区( GTV )、临床靶区( CTV )、计划靶区( PTV )及重要剂量限制性器官，给出肿瘤的治疗剂量要求及重要器官的剂量限值，剂量定义为 95%PTV 所接受的剂量， PTV 均匀性控制在 5% 以内，双肺 V20 一般要求小于 30% ，根据病人的体质状况及综合治疗的模式酌情增减，最高不超过 35% 。脊髓剂量< 40Gy 。三维治疗计划以前后野为主要照射野，配合适当角度的斜野照射，选择 3~5 个照射野，在脊髓耐受剂量范围内，努力降低肺的受照射体积和受照射剂量。放射物理师完成三维治疗计划后由医师最终确认并于 CT 模拟定位机上验证，治疗由 Varian 600CD 直线加速器 6MV-X 进行治疗，部分病人行电子射野影像系统( EPID )验证。疗中复查如出现肺叶复张、肿瘤缩小明显或位置明显变动等情况重新拟定实施三维治疗计划。
(五)疗效及毒副作用评价标准
近期疗效评价：放疗后 3 月内参照 RECIST 标准评价，分为完全缓解( CR )、部分缓解( PR )、病灶稳定( SD )和疾病进展( PD )。 CR 指所有已知病灶完全消失， PR 指肿瘤最大单径之和减少 30% 以上， PD 指肿瘤最大单径之和增加 20% 或出现新病灶，其余为 SD ；血液学毒性、食管和肺毒性评价标准参照 CTC3.0 毒副作用评价标准。血液学毒性和食管毒性评估时间为放疗期间，肺毒性评价时间为放疗结束后 3 月内。
(六)统计学方法
生存率分析采用 Kaplan-Meier 法，组间比较采用 Log rank 法和 Breslow 法，多因素分析采用 Cox 回归模型，均采用双边检验， P 值< 0.05 为显著性差异。
三、结果
(一)入组患者状况
1 .一般资料
共有 118 例患者进入本研究，其中 5 例因失访被剔除，可供分析病例共 113 例。年龄 31~87 岁，中位 63 岁；卡氏评分 50~100 分，中位 80 分；患者的症状体征依次如下：咳嗽 93 例 (82.3%) 、痰血或咯血 57 例 (50.4%) 、气短 32 例 (28.3%) 、胸背痛 30 例 (26.5%) 、体重减轻 15 例 (13.3%) 、声嘶 14 例 (12.4%) 、发热 14 例 (12.4%) 、吞咽不顺 3 例 (2.7%) 和面部浮肿 1 例 (0.9%) ； 8 例( 7.1% )患者有慢性阻塞性肺病史。吸烟者 82 例( 72.6% )，吸烟指数 40-2000 ，中位 500 。
2 .病变位置
左肺上叶 29 例( 25.7% )，左肺下叶 14 例( 12.4% )，右肺上叶 46 例( 40.7% )，右肺中叶 7 例( 6.2% )，右肺下叶 15 例( 13.3% )，另有 2 例 (1.8%) 不能区分位置。
3 .病理诊断
鳞癌 67 例( 59.3% )，腺癌 37 例( 32.7% )，大细胞癌 3 例( 2.7% )，未具体区分者 6 例( 5.3% )。
4 . TNM 分期分布
见表 1 。其中 13 例( 11.5% )系活检手术或纵隔镜分期，其余为影像学分期。
表 1 全组患者的 TNM 病期分布 (AJCC 97)
N 0 N 1 N 2 N 3 合计 T 1 0 0 0 6 6 T 2 0 0 15 18 33 T 3 0 5 12 12 29 T 4 9 2 21 13 45 合计 9 7 48 49 113
其余临床特点见表 2 。
5 .治疗情况
8 例( 7.1% )在放化疗开始前曾行手术探查，其中 4 例因病变范围广泛而未行切除， 4 例仅行活检术。
单独放疗 45 例( 39.8% )，同步放化疗 39 例 (34.5%), 序贯放化疗 29 例( 25.7% )。同步放化疗组中 32 例采用泰素加卡铂方案，泰素 45mg/m 2 / 每周给药，卡铂 AUC ＝ 2 每周给药； 7 例同步使用拓普替康。序贯放化疗多采用铂类方案为基础的联合化疗， 20 例先行诱导化疗加放疗， 9 例采用放疗后巩固化疗。
GTV 体积 13~547cm 3 ，中位 109cm 。 PTV 体积 62~1007cm 3 ，中位 515 cm 3 。放疗剂量 26~75Gy ，中位剂量 60Gy 。
(二)近期疗效及生存状况
全组治疗后 CR 4 例( 3.5% )， PR 73 例( 64.6% )， SD 24 例( 21.2% )， PD 3 例( 2.7% )，另有 9 例( 8.0% )未评价近期疗效。
全组中位生存期 17 月 ( 见图 1) ， 1 年总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率、无病生存率 ( 见图 2) 分别为 60.7% 、 71.8% 、 51.8% 、 37.2% 。 2 年总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率分别为 31.6% 、 59.7% 、 36.1% 、 17.6% 。
图 1 全组总生存率
图 2 全组无病生存率
(三)治疗失败情况
全组共死亡 68 例( 60.2% )， 48 例死于肿瘤相关原因； 11 例死于非肿瘤相关原因，其中 3 例死于放射性肺炎， 3 例死于心脏病(急性心衰、心梗、房颤各一例)、 2 例死于消化道大
出血( 1 例为肝硬化所致呕血、 1 例系排除肿瘤原因后的便血)、 2 例死于肺部感染 (1 例放疗 40Gy 时出现，以顽固高热为主要症状。 1 例巩固化疗时骨髓抑制后出现 ) 、 1 例死于肺拴塞； 9 例死因不详。全组局部复发 30 例，远处转移 55 例，其中仅复发无远处转移者 18 例，仅转移无复发者 43 例，复发加转移者 12 例。转移患者中 51 例明确转移部位，其中骨转移 17 例( 33.3% )，肺内转移 17 例( 33.3%, 包括胸膜转移)，脑转移 13 例 (25.5%), 肝转移 10 例( 19.6% )，淋巴结转移 4 例( 7.8% )，其他 3 例( 5.9% )......（后略) ......
中国医学科学院肿瘤医院，中国协和医科大学附属肿瘤医院放疗科
朱向帜，王绿化 * ，欧广飞，周宗枚，陈东福，肖泽芬，冯勤付，张红星，汪楣，殷蔚伯
* 通讯作者
【摘要】 目的 评估三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效、毒性及预后因素。 材料和方法 2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间我院采用三维适形放疗治疗组织学证实的局部晚期( ⅢA/B )非小细胞肺癌患者 113 例，分析全组患者的 1,2,3 年生存率和中位生存期及预后因素。 结果 全组 1 、 2 、 3 年生存率分别为 61.4% 、 32.1% 、 22.7% 。中位生存期为 17 月，其中单独放疗组 16 月，序贯放化疗组 18 月，同步放化疗组 16 月。单因素分析显示疗前胸背痛、疗前卡氏评分、血红蛋白、白蛋白水平、大体肿瘤体积( GTV )及近期疗效是影响预后的因素， P 值分别为 0.033 、 0.000 、 0.042 、 0.028 、 0.024 、 0.021 ；多因素分析显示仅疗前卡氏评分是肺癌独立预后因素。 结论 三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌显示了较好的疗效；放疗前卡氏评分是影响局部晚期非小细胞肺癌预后的主要因素。
【关键词】 非小细胞肺癌； 三维适形放疗； 预后因素
【 Abstract 】 Objective To evaluate our institution's experience and identify prognostic factors for LA-NSCLC treated with 3D conformal radiotherapy. Methods One hundred and eighteen patients with stage ⅢA/B non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC) were treated with 3D-CRT at CAMS from Nov. 2001 to Mar. 2005. 113 patients were eligible to analyse. 45 cases received radiotherapy alone; 39 cases received concurrent chemoradiation (paclitaxol plus carboplatin in 32 patients, Topotecan in 7 patients); 29 cases received sequential chemoradiation, mostly with platinum-based regiment. Thoracic radiation dose ranged from 26Gy to 75Gy (median 60Gy). GTV and PTV were collected from the 3D treatment plans in 79 and 101 patients, respectively. Overall survival (OS) was calculated using the Kaplan-Meier technique. Comparisons between curves were made using a two-tailed long-rank test. The Cox model was used to perform a multivariate analysis. Results The overall 1 、 2 and 3-year overall survival rate was 61.4% ， 32.1% and 22.7%, respectively, with a median survival time of 17 months. In univariate analysis, the following characteristics were significantly associated with improved survival: absence of chest pain, good karnofsky performance status (KPS), albumin > 4.2g/L, hemoglobin≥140g/L and 130g/L for male and female, respectively, response to radiotherapy and GTV < 100cm 3 . Multivariate analysis revealed that good KPS was the only independent risk factor for survival. Conclusion Three-dimensional conformal radiotherapy is effective in the treatment of LA-NSCLC with acceptable complications. KPS is the only independent prognosis factor.
【 Key words 】 Non-small cell lung cancer; 3-dimentional conformal radiotherapy; Prognosis.
一、前言
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的 13% ，非小细胞肺癌约占全部肺癌的 80% ，其中 1/3 的患者为局部晚期不能手术的 Ⅲ 期患者( LA-NSCLC )。局部晚期 NSCLC 标准治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗。三维适形放疗是有望取代常规放疗应用于肺癌的放射治疗的新的放射治疗技术，能够提高治疗比，更好地保护周围正常组织。本文回顾分析本院 2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间采用三维适形放疗治疗局部晚期 NSCLC 患者的临床资料，评估治疗结果及可能影响预后的因素。
二、材料与方法
(一)研究对象
1 .病例来源
2001 年 11 月至 2005 年 3 月期间中国医学科学院肿瘤医院接受三维适形放疗的 LA-NSCLC 患者。
2 .入组标准
均经病理或细胞学证实为非小细胞癌；治疗前经过详细的分期检查确认为 ⅢA 或 ⅢB 期( AJCC2002 分期)；首程放疗者；疗前无恶性胸水；接受三维适形放疗；放疗期间治疗中断小于一周。
3 .出组标准
放疗前后接受根治性手术者；既往恶性肿瘤史不能排除肺转移者，临床 Ⅰ 、 Ⅱ 期病例和 Ⅳ 期病例。
(二) 预后因素(变量)
1 .一般指标
(1) 基本资料
性别、年龄、卡氏评分、体重减轻、吸烟状态、锁骨上淋巴结、 T 分期、淋巴结分期、总分期、病理类型。
(2) 临床症状
咳嗽、痰血、气短、胸背痛、发热、声嘶。
(3) 辅助检查
放疗前血红蛋白，白蛋白、乳酸脱氢酶、肺活量、肺 1 秒末呼气容积。
(4) 治疗资料
治疗模式、是否化疗、近期疗效。
2 .三维治疗计划参数
PTV 体积 ,GTV 体积，放疗剂量(均来自我院使用的计划系统参数)
(三)随访状况
主要根据病案及门诊随访记录，辅以电话及信件随访，生存期从治疗开始时间计算，终止日期为死亡时间或末次随访日。存活病例末次随访时间为 2006 年 3 月 20 日，随访时间 10~52 月，中位随访时间 22 月。
(四) 三维适形放疗的实施
所有患者均先采用热塑体模固定，体位为仰卧位，双手上举交叉抱肘。再行 CT 模拟定位机扫描，层厚为 5mm ，范围为自环状软骨至肾上腺。扫描图像通过网络传输至三维治疗计划系统，医师逐层勾画大体肿瘤区( GTV )、临床靶区( CTV )、计划靶区( PTV )及重要剂量限制性器官，给出肿瘤的治疗剂量要求及重要器官的剂量限值，剂量定义为 95%PTV 所接受的剂量， PTV 均匀性控制在 5% 以内，双肺 V20 一般要求小于 30% ，根据病人的体质状况及综合治疗的模式酌情增减，最高不超过 35% 。脊髓剂量< 40Gy 。三维治疗计划以前后野为主要照射野，配合适当角度的斜野照射，选择 3~5 个照射野，在脊髓耐受剂量范围内，努力降低肺的受照射体积和受照射剂量。放射物理师完成三维治疗计划后由医师最终确认并于 CT 模拟定位机上验证，治疗由 Varian 600CD 直线加速器 6MV-X 进行治疗，部分病人行电子射野影像系统( EPID )验证。疗中复查如出现肺叶复张、肿瘤缩小明显或位置明显变动等情况重新拟定实施三维治疗计划。
(五)疗效及毒副作用评价标准
近期疗效评价：放疗后 3 月内参照 RECIST 标准评价，分为完全缓解( CR )、部分缓解( PR )、病灶稳定( SD )和疾病进展( PD )。 CR 指所有已知病灶完全消失， PR 指肿瘤最大单径之和减少 30% 以上， PD 指肿瘤最大单径之和增加 20% 或出现新病灶，其余为 SD ；血液学毒性、食管和肺毒性评价标准参照 CTC3.0 毒副作用评价标准。血液学毒性和食管毒性评估时间为放疗期间，肺毒性评价时间为放疗结束后 3 月内。
(六)统计学方法
生存率分析采用 Kaplan-Meier 法，组间比较采用 Log rank 法和 Breslow 法，多因素分析采用 Cox 回归模型，均采用双边检验， P 值< 0.05 为显著性差异。
三、结果
(一)入组患者状况
1 .一般资料
共有 118 例患者进入本研究，其中 5 例因失访被剔除，可供分析病例共 113 例。年龄 31~87 岁，中位 63 岁；卡氏评分 50~100 分，中位 80 分；患者的症状体征依次如下：咳嗽 93 例 (82.3%) 、痰血或咯血 57 例 (50.4%) 、气短 32 例 (28.3%) 、胸背痛 30 例 (26.5%) 、体重减轻 15 例 (13.3%) 、声嘶 14 例 (12.4%) 、发热 14 例 (12.4%) 、吞咽不顺 3 例 (2.7%) 和面部浮肿 1 例 (0.9%) ； 8 例( 7.1% )患者有慢性阻塞性肺病史。吸烟者 82 例( 72.6% )，吸烟指数 40-2000 ，中位 500 。
2 .病变位置
左肺上叶 29 例( 25.7% )，左肺下叶 14 例( 12.4% )，右肺上叶 46 例( 40.7% )，右肺中叶 7 例( 6.2% )，右肺下叶 15 例( 13.3% )，另有 2 例 (1.8%) 不能区分位置。
3 .病理诊断
鳞癌 67 例( 59.3% )，腺癌 37 例( 32.7% )，大细胞癌 3 例( 2.7% )，未具体区分者 6 例( 5.3% )。
4 . TNM 分期分布
见表 1 。其中 13 例( 11.5% )系活检手术或纵隔镜分期，其余为影像学分期。
表 1 全组患者的 TNM 病期分布 (AJCC 97)
N 0 N 1 N 2 N 3 合计 T 1 0 0 0 6 6 T 2 0 0 15 18 33 T 3 0 5 12 12 29 T 4 9 2 21 13 45 合计 9 7 48 49 113
其余临床特点见表 2 。
5 .治疗情况
8 例( 7.1% )在放化疗开始前曾行手术探查，其中 4 例因病变范围广泛而未行切除， 4 例仅行活检术。
单独放疗 45 例( 39.8% )，同步放化疗 39 例 (34.5%), 序贯放化疗 29 例( 25.7% )。同步放化疗组中 32 例采用泰素加卡铂方案，泰素 45mg/m 2 / 每周给药，卡铂 AUC ＝ 2 每周给药； 7 例同步使用拓普替康。序贯放化疗多采用铂类方案为基础的联合化疗， 20 例先行诱导化疗加放疗， 9 例采用放疗后巩固化疗。
GTV 体积 13~547cm 3 ，中位 109cm 。 PTV 体积 62~1007cm 3 ，中位 515 cm 3 。放疗剂量 26~75Gy ，中位剂量 60Gy 。
(二)近期疗效及生存状况
全组治疗后 CR 4 例( 3.5% )， PR 73 例( 64.6% )， SD 24 例( 21.2% )， PD 3 例( 2.7% )，另有 9 例( 8.0% )未评价近期疗效。
全组中位生存期 17 月 ( 见图 1) ， 1 年总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率、无病生存率 ( 见图 2) 分别为 60.7% 、 71.8% 、 51.8% 、 37.2% 。 2 年总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率分别为 31.6% 、 59.7% 、 36.1% 、 17.6% 。
图 1 全组总生存率
图 2 全组无病生存率
(三)治疗失败情况
全组共死亡 68 例( 60.2% )， 48 例死于肿瘤相关原因； 11 例死于非肿瘤相关原因，其中 3 例死于放射性肺炎， 3 例死于心脏病(急性心衰、心梗、房颤各一例)、 2 例死于消化道大
出血( 1 例为肝硬化所致呕血、 1 例系排除肿瘤原因后的便血)、 2 例死于肺部感染 (1 例放疗 40Gy 时出现，以顽固高热为主要症状。 1 例巩固化疗时骨髓抑制后出现 ) 、 1 例死于肺拴塞； 9 例死因不详。全组局部复发 30 例，远处转移 55 例，其中仅复发无远处转移者 18 例，仅转移无复发者 43 例，复发加转移者 12 例。转移患者中 51 例明确转移部位，其中骨转移 17 例( 33.3% )，肺内转移 17 例( 33.3%, 包括胸膜转移)，脑转移 13 例 (25.5%), 肝转移 10 例( 19.6% )，淋巴结转移 4 例( 7.8% )，其他 3 例( 5.9% )......（后略) ......
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