早期乳腺癌的术后辅助治疗(30年的回顾及展望)
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参见附件(102kb)。
湖北省肿瘤医院内科 于 丁
乳腺癌现已是妇女最常见的恶性肿瘤，其发病率仍继续呈上升。但从九十年代后，西方发达国家的乳腺癌死亡率则开始有下降的趋势。这主要归于早期乳腺癌的诊断及术后辅助治疗。三十年前早期乳腺癌试验者协作组( EBCTCG )的研究报告就显示早期乳腺癌病人通过术后的辅助化疗及内分泌治疗可使其死亡率下降约 20% 。三十年来，随着人们对乳腺癌的进一步认识及肿瘤内科的发展，特别是近年来进入临床的新药越来越多，早期乳腺癌术后辅助治疗的作用越来越受到临床的关注。
一、术后辅助化疗
近半世纪来人们已经认识到了乳腺癌是一全身性的疾病。虽然临床上仍然将乳腺癌患者的手术治疗作为其首选治疗手段，但由于乳腺癌术后患者最终仍死于全身的远处转移，这也包括早期乳腺癌病例。所以术后的辅助治疗就受到人们的关注。
? CMF 方案化疗( 20 世纪 70 年代)
1976 年 Bonadonna 首次发表了乳腺癌术后 CMF ( CTX 、 MTX 、 FU )方案的辅助化疗的结果，而且病于 1989 年、 1995 年和 2005 年分别发表了其随访 14 年、 20 年和 30 年的结果。此随机研究包括 4 项临床试验： 1 ) 1973 年 6 月至 1975 年 12 月，淋巴结阳性、绝经前后的病人，单纯手术( 179 例)对术后 CMF 方案化疗 12 周期( 207 例)的比较； 2 ) 1975 年 12 月至 1978 年 5 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期( 160 例)对 CMF 方案化疗 6 周期( 164 例)的比较； 3 ) 1978 年 5 月至 1980 年 10 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期( 220 例)； 4 ) 1980 年 12 月至 1985 年 10 月，淋巴结阴性、雌激素受体阴性、绝经前后的病人，单纯手术( 45 例)对静脉 CMF 方案化疗 12 周期( 45 例)的比较。
其中在 1989 年及 1995 年 Bonadonna 先后发表了随访 14 年及 20 年的结果：乳腺癌术后辅助化疗组较单纯手术组的 20 年无病生存率分别为 33.8% 和 24.6% ( P = 0.03 )；总生存率分别为 35.7% 和 26.8% ( P < 0.001 )。这一研究的结果明确的确定了乳腺癌手术后辅助化疗的地位。与此同时 CMF 方案化疗 6 个周期被临床医生广泛认同为乳腺癌术后辅助化疗的标准治疗。
2005 年 Bonadonna 再次通过 BMJ 发表了此项临床研究随访 30 年的结果： 1 )随访 28.5 年后，术后辅助 CMF 方案化疗可分别使复发风险降低 34% ( P = 0.005 )，死亡风险降低 22% ( P = 0.04 )； 2 )术后 CMF 方案辅助化疗 12 个周期并不优于 6 个周期； 3 )静脉 CMF 方案化疗能使淋巴结阴性、雌激素受体阴性的病人复发风险降低 35% ( P = 0.009 )，死亡风险降低 35% ( P = 0.01 )。这是目前唯一的随机并有长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果，再次确定了术后辅助化疗的地位。
? 含蒽环类化疗方案( 20 世纪 80 年代)
阿霉素仍是当前对乳腺癌最后效的化疗药。含蒽环类化疗方案在 80 年代已广泛的在临床上应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。 NSABP B-15 研究结果发现乳腺癌术后行 AC 方案辅助化疗 4 周期的疗效与 CMF 方案化疗 6 周期的疗效相同。 EBCTCG 对 14000 例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统 CMF 方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了 11% 及 16% ， 5 年及 10 年的死亡率分别降低了 3.5% ( 80.2% 比 76.7% )及 4.6% ( 68% 比 63.4% )。 2000 年 Oxford 回顾 22 个临床研究( 13756 例)表明，含蒽环类化疗( ACM 、 EPI )较 CMF 方案化疗，死亡危险降低了 15.7% ( P < 0.00001 )。可以说， 80 年代的含蒽环类化疗方案( AC 、 EC 、 CAF 、 CEF )已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。
(三)含紫杉类化疗方案( 20 世纪 90 年代)
90 年代临床上做了大量的含紫杉类的乳腺癌辅助化疗的研究(表 1 )。
1 .泰素的临床研究
CALGB 9344 研究 [22] ，对 3221 例淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC ( ADM 60 ～ 90mg/m 2 ， CTX 600mg/m 2 )方案化疗后，再随机分加 TAX ( 175mg/m 2 ) 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组 6 年的 DFS 和 OS 均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了 17% 和 18% 。
NSABP B28 研究对 3060 例淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC ( ADM 60mg/m 2 , CTX 600mg/m 2 )方案化疗后，再随机分加 TAX ( 225mg/m 2 ) 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组与不加 TAX 组的风险比为 0.83 ( 0.73-0.95 )， P = 0.0008 。死亡风险比为 0.94 ( 0.78-1.12 ) P = 0.46% 。但两组的总生存率则相似。
这两项临床研究的对象及方法基本相同，但总生存率不太一致，这可能与多种因素有关，如两组的病人特征不完全一样，激素受体的状态不完全一样，化疗剂量不完全一样。
GEICAM 9906 研究比较了淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 FEC 方案后序贯泰素每周治疗与常规 6 周期 FEC 的研究。中位随访 46 个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的 DFS 的时间，复发危险降低了 37% ( P = 0.0008 )，而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及 HER-2 的状态。
表 1 含紫杉类辅助化疗的临床试验
临床研究 病例数 病人情况 随机分组 BCIRG 001 1491 淋巴结 (+) TAC × 6 FAC × 6 PACS 01 1999 淋巴结 (+) FEC × 6 经前、后 FEC × 3 → T × 3 NSABP B-27 2411 可手术病例 AC × 4 → 手术 AC × 4 → 手术 → T× 4 AC × 4 → T× 4→ 手术 U.S.Oncology 9735 1016 可手术病例 TC × 4 I-III 期 AC × 4 ECOG 2197 2958 淋巴结 (+)(-) AT × 4 AT × 4 AC × 4 ECOG 2197 2958 淋巴结 (+)(-) AT × 4 高危 AC × 4 BIG 02-98 2900 淋巴结 (+) AT × 4 → CMF × 3 AC × 4 → CMF × 3 A × 3 → T × 3 → CMF × 3 A × 3 → CMF × 3 PACS 04 2600 淋巴结 (+) FEC × 6 ± H ET × 6 ± H Italian trial 800 淋巴结 (+) E × 4 → CMF × 4 经前、后 E × 4 → T× 4→ CMF × 4 ICCG 800 淋巴结 (+)(-) E (Days 1 and 8) × 6 经后 E (Days 1 and 8) × 6 → T× 3 UK TACT 3340 可手术病例 FEC × 8 或 E× 4→ CMF × 4 FEC × 4 → T × 4 AGO Study Group 1900 淋巴结 (+),1-3 EC × 4 → T × 4 FEC × 6 或 CMF × 6 GEICAM 98-0 5 1054 淋巴结 (-) TAC × 6 FAC × 6 BCIRG 005 3301 淋巴结 (+) AC × 4 → T× 4 HER2(-)(FISH) TAC × 6 BCIRG 006 3204 淋巴结 (+), 高危 AC × 4 → T× 4 淋巴结 (-)HER2(-) TC × 4 → T× 4 +H ×1Y NSABP B-30 5400 淋巴结 (+) AC × 4 → T× 4 AT × 4 TAC × 4 NSABP B-38 4800 淋巴结 (+) ......
湖北省肿瘤医院内科 于 丁
乳腺癌现已是妇女最常见的恶性肿瘤，其发病率仍继续呈上升。但从九十年代后，西方发达国家的乳腺癌死亡率则开始有下降的趋势。这主要归于早期乳腺癌的诊断及术后辅助治疗。三十年前早期乳腺癌试验者协作组( EBCTCG )的研究报告就显示早期乳腺癌病人通过术后的辅助化疗及内分泌治疗可使其死亡率下降约 20% 。三十年来，随着人们对乳腺癌的进一步认识及肿瘤内科的发展，特别是近年来进入临床的新药越来越多，早期乳腺癌术后辅助治疗的作用越来越受到临床的关注。
一、术后辅助化疗
近半世纪来人们已经认识到了乳腺癌是一全身性的疾病。虽然临床上仍然将乳腺癌患者的手术治疗作为其首选治疗手段，但由于乳腺癌术后患者最终仍死于全身的远处转移，这也包括早期乳腺癌病例。所以术后的辅助治疗就受到人们的关注。
? CMF 方案化疗( 20 世纪 70 年代)
1976 年 Bonadonna 首次发表了乳腺癌术后 CMF ( CTX 、 MTX 、 FU )方案的辅助化疗的结果，而且病于 1989 年、 1995 年和 2005 年分别发表了其随访 14 年、 20 年和 30 年的结果。此随机研究包括 4 项临床试验： 1 ) 1973 年 6 月至 1975 年 12 月，淋巴结阳性、绝经前后的病人，单纯手术( 179 例)对术后 CMF 方案化疗 12 周期( 207 例)的比较； 2 ) 1975 年 12 月至 1978 年 5 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期( 160 例)对 CMF 方案化疗 6 周期( 164 例)的比较； 3 ) 1978 年 5 月至 1980 年 10 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期( 220 例)； 4 ) 1980 年 12 月至 1985 年 10 月，淋巴结阴性、雌激素受体阴性、绝经前后的病人，单纯手术( 45 例)对静脉 CMF 方案化疗 12 周期( 45 例)的比较。
其中在 1989 年及 1995 年 Bonadonna 先后发表了随访 14 年及 20 年的结果：乳腺癌术后辅助化疗组较单纯手术组的 20 年无病生存率分别为 33.8% 和 24.6% ( P = 0.03 )；总生存率分别为 35.7% 和 26.8% ( P < 0.001 )。这一研究的结果明确的确定了乳腺癌手术后辅助化疗的地位。与此同时 CMF 方案化疗 6 个周期被临床医生广泛认同为乳腺癌术后辅助化疗的标准治疗。
2005 年 Bonadonna 再次通过 BMJ 发表了此项临床研究随访 30 年的结果： 1 )随访 28.5 年后，术后辅助 CMF 方案化疗可分别使复发风险降低 34% ( P = 0.005 )，死亡风险降低 22% ( P = 0.04 )； 2 )术后 CMF 方案辅助化疗 12 个周期并不优于 6 个周期； 3 )静脉 CMF 方案化疗能使淋巴结阴性、雌激素受体阴性的病人复发风险降低 35% ( P = 0.009 )，死亡风险降低 35% ( P = 0.01 )。这是目前唯一的随机并有长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果，再次确定了术后辅助化疗的地位。
? 含蒽环类化疗方案( 20 世纪 80 年代)
阿霉素仍是当前对乳腺癌最后效的化疗药。含蒽环类化疗方案在 80 年代已广泛的在临床上应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。 NSABP B-15 研究结果发现乳腺癌术后行 AC 方案辅助化疗 4 周期的疗效与 CMF 方案化疗 6 周期的疗效相同。 EBCTCG 对 14000 例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统 CMF 方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了 11% 及 16% ， 5 年及 10 年的死亡率分别降低了 3.5% ( 80.2% 比 76.7% )及 4.6% ( 68% 比 63.4% )。 2000 年 Oxford 回顾 22 个临床研究( 13756 例)表明，含蒽环类化疗( ACM 、 EPI )较 CMF 方案化疗，死亡危险降低了 15.7% ( P < 0.00001 )。可以说， 80 年代的含蒽环类化疗方案( AC 、 EC 、 CAF 、 CEF )已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。
(三)含紫杉类化疗方案( 20 世纪 90 年代)
90 年代临床上做了大量的含紫杉类的乳腺癌辅助化疗的研究(表 1 )。
1 .泰素的临床研究
CALGB 9344 研究 [22] ，对 3221 例淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC ( ADM 60 ～ 90mg/m 2 ， CTX 600mg/m 2 )方案化疗后，再随机分加 TAX ( 175mg/m 2 ) 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组 6 年的 DFS 和 OS 均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了 17% 和 18% 。
NSABP B28 研究对 3060 例淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC ( ADM 60mg/m 2 , CTX 600mg/m 2 )方案化疗后，再随机分加 TAX ( 225mg/m 2 ) 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组与不加 TAX 组的风险比为 0.83 ( 0.73-0.95 )， P = 0.0008 。死亡风险比为 0.94 ( 0.78-1.12 ) P = 0.46% 。但两组的总生存率则相似。
这两项临床研究的对象及方法基本相同，但总生存率不太一致，这可能与多种因素有关，如两组的病人特征不完全一样，激素受体的状态不完全一样，化疗剂量不完全一样。
GEICAM 9906 研究比较了淋巴结( + )乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 FEC 方案后序贯泰素每周治疗与常规 6 周期 FEC 的研究。中位随访 46 个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的 DFS 的时间，复发危险降低了 37% ( P = 0.0008 )，而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及 HER-2 的状态。
表 1 含紫杉类辅助化疗的临床试验
临床研究 病例数 病人情况 随机分组 BCIRG 001 1491 淋巴结 (+) TAC × 6 FAC × 6 PACS 01 1999 淋巴结 (+) FEC × 6 经前、后 FEC × 3 → T × 3 NSABP B-27 2411 可手术病例 AC × 4 → 手术 AC × 4 → 手术 → T× 4 AC × 4 → T× 4→ 手术 U.S.Oncology 9735 1016 可手术病例 TC × 4 I-III 期 AC × 4 ECOG 2197 2958 淋巴结 (+)(-) AT × 4 AT × 4 AC × 4 ECOG 2197 2958 淋巴结 (+)(-) AT × 4 高危 AC × 4 BIG 02-98 2900 淋巴结 (+) AT × 4 → CMF × 3 AC × 4 → CMF × 3 A × 3 → T × 3 → CMF × 3 A × 3 → CMF × 3 PACS 04 2600 淋巴结 (+) FEC × 6 ± H ET × 6 ± H Italian trial 800 淋巴结 (+) E × 4 → CMF × 4 经前、后 E × 4 → T× 4→ CMF × 4 ICCG 800 淋巴结 (+)(-) E (Days 1 and 8) × 6 经后 E (Days 1 and 8) × 6 → T× 3 UK TACT 3340 可手术病例 FEC × 8 或 E× 4→ CMF × 4 FEC × 4 → T × 4 AGO Study Group 1900 淋巴结 (+),1-3 EC × 4 → T × 4 FEC × 6 或 CMF × 6 GEICAM 98-0 5 1054 淋巴结 (-) TAC × 6 FAC × 6 BCIRG 005 3301 淋巴结 (+) AC × 4 → T× 4 HER2(-)(FISH) TAC × 6 BCIRG 006 3204 淋巴结 (+), 高危 AC × 4 → T× 4 淋巴结 (-)HER2(-) TC × 4 → T× 4 +H ×1Y NSABP B-30 5400 淋巴结 (+) AC × 4 → T× 4 AT × 4 TAC × 4 NSABP B-38 4800 淋巴结 (+) ......
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