治疗性单克隆抗体在B-NHL和T-NHL的临床应用现状
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参见附件(45kb)。
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 朱 军
一、概述
近年来恶性淋巴瘤在分子诊断、分子预后因子及靶向治疗方面已取得了明显进步，使我们有可能在分子诊断和分型的基础上，判断新的分子预后因子，开展特异性较强的分子靶向治疗。诊断性单克隆抗体在恶性淋巴瘤诊断的广泛应用，在鉴别淋巴瘤细胞的来源和分型方面发挥了不可替代的作用，也为设计研究新的治疗靶点提供了可能。要从恶性淋巴瘤诊断性单抗过渡到治疗性单抗需要两个前体。一是靶抗原最好只特异性表达于淋巴瘤细胞，而不表达于其它正常的重要的组织细胞，如造血干细胞等。并且该靶抗原应稳定，不因抗体的作用而发生抗原变异、抗原丢失或不表达、或抗原内化。另外希望该治疗性单克隆抗体能与肿瘤细胞的靶抗原稳定结合，并最大可能激活机体的免疫机制，从而发挥抗体依赖的细胞毒作用 (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC) 和补体依赖的细胞毒作用 (Compliment Dependent Cytotoxicity, CDC), 以及诱导细胞凋亡，抑制信号转导和化疗放疗的增敏作用。这样的一个理想的治疗性单克隆抗体首先在非霍奇金淋巴瘤( NHL )中获得临床应用。这就是抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗 rituximab (mabthera , 美罗华 ) - 第一个治疗性单克隆抗体，从而开启了治疗性单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤的新阶段。
目前用于临床治疗的单克隆抗体主要用于 B 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( B-NHL )，在 T 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( T-NHL )临床应用较少，且不成熟，目前尚无明确推荐作为一线治疗 T-NHL 的单克隆抗体。其原因可能是 B-NHL 明显多于 T-NHL ，且 B 细胞作为体液免疫的效应细胞，靶抗原在 B 细胞的表面常常稳定高表达。而 T-NHL 的肿瘤细胞形态复杂多变，缺乏特异性，常伴有大量反应性淋巴细胞和组织细胞增生。不同类型的 T-NHL 虽来源于不同发育阶段的 T 细胞亚群，但尚未发现其表面抗原完全对应于相应的细胞分化阶段，并表达该分化阶段的细胞抗原。加之 T-NHL 较 B-NHL 的淋巴瘤细胞表面抗原更易丢失，目前所获得的 T 细胞单克隆抗体的质量也不稳定，所以造成目前治疗性单克隆抗体在 T-NHL 尚处于临床前或临床初期的试用阶段。下面就治疗性单克隆抗体在 B-NHL 和 T-NHL 的临床应用现状作一初步的分析和比较。
二、治疗性单克隆抗体在 B-NHL 的临床应用
在 B-NHL ，治疗性单克隆抗体的代表是美罗华。作为抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗，于 1997 年获美国 FDA 批准上市。目前已成功应用于大多数 B - NHL 及与 CD20 高表达相关的血液疾病，如原发性血小板减少性紫癜( ITP )、自身免疫性溶血性贫血( AIHA )以及其它自身免疫性疾病，如风湿热( RA )和系统性红斑狼疮( SLE )等。经过近 10 年的临床应用，全球累积逾 15 万病患者，并在 B-NHL 的临床应用中已逐渐达成以下共识：
(一)美罗华可用于一线治疗 B-NHL
美罗华由于其不同于细胞毒化疗药物的独特抗肿瘤机理，即 CDC 、 ADCC 和诱导肿瘤细胞凋亡、放疗化疗的增敏作用。无论作为单药，或更多的是与其它化疗药或与其它新药的联合应用，已逐渐成为 B-NHL 一线治疗选择。
临床 I 期和 II 期临床试验显示，美罗华 375mg/m2/ 次成为标准的给药方式。美罗华单药治疗复发的低度恶性 B-NHL ，有效率( ORR )为 40-50%, 其完全缓解率( CRR ) 8-20% 。在多个大样本随机对照证实美罗华与化疗联合治疗 B-NHL III 期临床试验中，与化疗联合一线治疗低度恶性 B-NHL 可提高 ORR 及 CRR ，延长无进展生存期( PFS )。部分临床试验已观察到可明显延长患者总生存 (OS) 。所以对于多数 B-NHL ，美罗华与化疗联合已作为一线治疗选择。
? 罗华适用于大多数 B-NHL 的治疗
1 .弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ( DLBCL)
DLBCL 是最常见的 NHL 类型，过去 30 年中以 CHOP 方案为标准治疗方案， CHOP 样方案 (CHOP- like 即加用足叶乙甙、博来霉素等 ) ，包括第二代和第三代的方案 ( DICE, ESHAP ， proMACE/cytaBom 等 ) 。它们一线治疗 DLBCL 的 CR 约 50-60% ，三年无病生存率小于 45% 。
近 5 年来陆续进行的几个大样本随机对照中明确显示美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 可延长 OS 。法国淋巴瘤研究组 (GELA) 开始于 2002 年 LNH98--5 研究，评价美罗华 +CHOP(R-CHOP ， 202 例 ) 和 CHOP(197 例 ) 一线治疗 60 ～ 80 岁 DLBCL 。两组 CRR 分别是 76% 和 63% ， 3 年中位 OS 分别是未达到和 3.1 年 ( P =0.0073) ；中位无事件生存 (EFS) 分别是 3.8 年和 1 年 ( P =0.00002), 低危险因素组，其 5 年 OS 分别是 80% 和 62%( P =0.023), 显示为老年 DLBCL 患者 R-CHOP 一线治疗在近期和远期疗效方面均优于 CHOP 。
E4494 试验和 MinT 研究进一步证实了 LNH98-5 的结果。 MinT 研究 R-CHOP 和 CHOP 样 (CHOP- like ) 方案一线治疗 18 ～ 60 岁 DLBCL 患者， R-CHOP 组 (413 例 ) 与 CHOP 组 (410 例 ) 相比， CRR 分别是 86% 和 68%( P <0.0001), 2 年 OS 分别是 94% 和 87%( P <0.001) 。由此再次肯定了美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 的优势。
2 .部分低度恶性的小 B 细胞淋巴瘤
小 B 细胞淋巴瘤在 B-NHL 占第一位。按其发病率的高低，依次是滤泡淋巴瘤 (FL) ，弥漫小 B 细胞淋巴瘤 / 慢性 B 淋巴细胞白血病 (SLL/CLL) 和边缘带淋巴瘤 (MZL) ，主要是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALT-L) 。它们属于低度恶性淋巴瘤，亦称为惰性淋巴瘤。过去这部分小 B 细胞淋巴瘤，常根据其分型、分期及危险因素，决定有无立即治疗的治疗指征，适时采取 " 观察和等待 " 的治疗策略，或用烷化剂单药，与蒽环类药物联合化疗。虽可减少肿瘤负荷，提高 ORR 和 CRR ，但对 OS 无明显改善。
美罗华单药 (375mg/m2/ 周 4 次或 6-8 次 ) 一线治疗低度恶性小 B 细胞淋巴瘤有 50% 的反应率，近 1/3 患者可获 CR ，如果与化疗联合则可明显提高 ORR 和 CRR 。 2001 年欧盟进行了 R-CVP (162 例 ) 与 CVP(159 例 ) 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 的大样本随机对照 III ～ IV 期临床试验 ......
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 朱 军
一、概述
近年来恶性淋巴瘤在分子诊断、分子预后因子及靶向治疗方面已取得了明显进步，使我们有可能在分子诊断和分型的基础上，判断新的分子预后因子，开展特异性较强的分子靶向治疗。诊断性单克隆抗体在恶性淋巴瘤诊断的广泛应用，在鉴别淋巴瘤细胞的来源和分型方面发挥了不可替代的作用，也为设计研究新的治疗靶点提供了可能。要从恶性淋巴瘤诊断性单抗过渡到治疗性单抗需要两个前体。一是靶抗原最好只特异性表达于淋巴瘤细胞，而不表达于其它正常的重要的组织细胞，如造血干细胞等。并且该靶抗原应稳定，不因抗体的作用而发生抗原变异、抗原丢失或不表达、或抗原内化。另外希望该治疗性单克隆抗体能与肿瘤细胞的靶抗原稳定结合，并最大可能激活机体的免疫机制，从而发挥抗体依赖的细胞毒作用 (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC) 和补体依赖的细胞毒作用 (Compliment Dependent Cytotoxicity, CDC), 以及诱导细胞凋亡，抑制信号转导和化疗放疗的增敏作用。这样的一个理想的治疗性单克隆抗体首先在非霍奇金淋巴瘤( NHL )中获得临床应用。这就是抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗 rituximab (mabthera , 美罗华 ) - 第一个治疗性单克隆抗体，从而开启了治疗性单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤的新阶段。
目前用于临床治疗的单克隆抗体主要用于 B 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( B-NHL )，在 T 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( T-NHL )临床应用较少，且不成熟，目前尚无明确推荐作为一线治疗 T-NHL 的单克隆抗体。其原因可能是 B-NHL 明显多于 T-NHL ，且 B 细胞作为体液免疫的效应细胞，靶抗原在 B 细胞的表面常常稳定高表达。而 T-NHL 的肿瘤细胞形态复杂多变，缺乏特异性，常伴有大量反应性淋巴细胞和组织细胞增生。不同类型的 T-NHL 虽来源于不同发育阶段的 T 细胞亚群，但尚未发现其表面抗原完全对应于相应的细胞分化阶段，并表达该分化阶段的细胞抗原。加之 T-NHL 较 B-NHL 的淋巴瘤细胞表面抗原更易丢失，目前所获得的 T 细胞单克隆抗体的质量也不稳定，所以造成目前治疗性单克隆抗体在 T-NHL 尚处于临床前或临床初期的试用阶段。下面就治疗性单克隆抗体在 B-NHL 和 T-NHL 的临床应用现状作一初步的分析和比较。
二、治疗性单克隆抗体在 B-NHL 的临床应用
在 B-NHL ，治疗性单克隆抗体的代表是美罗华。作为抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗，于 1997 年获美国 FDA 批准上市。目前已成功应用于大多数 B - NHL 及与 CD20 高表达相关的血液疾病，如原发性血小板减少性紫癜( ITP )、自身免疫性溶血性贫血( AIHA )以及其它自身免疫性疾病，如风湿热( RA )和系统性红斑狼疮( SLE )等。经过近 10 年的临床应用，全球累积逾 15 万病患者，并在 B-NHL 的临床应用中已逐渐达成以下共识：
(一)美罗华可用于一线治疗 B-NHL
美罗华由于其不同于细胞毒化疗药物的独特抗肿瘤机理，即 CDC 、 ADCC 和诱导肿瘤细胞凋亡、放疗化疗的增敏作用。无论作为单药，或更多的是与其它化疗药或与其它新药的联合应用，已逐渐成为 B-NHL 一线治疗选择。
临床 I 期和 II 期临床试验显示，美罗华 375mg/m2/ 次成为标准的给药方式。美罗华单药治疗复发的低度恶性 B-NHL ，有效率( ORR )为 40-50%, 其完全缓解率( CRR ) 8-20% 。在多个大样本随机对照证实美罗华与化疗联合治疗 B-NHL III 期临床试验中，与化疗联合一线治疗低度恶性 B-NHL 可提高 ORR 及 CRR ，延长无进展生存期( PFS )。部分临床试验已观察到可明显延长患者总生存 (OS) 。所以对于多数 B-NHL ，美罗华与化疗联合已作为一线治疗选择。
? 罗华适用于大多数 B-NHL 的治疗
1 .弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ( DLBCL)
DLBCL 是最常见的 NHL 类型，过去 30 年中以 CHOP 方案为标准治疗方案， CHOP 样方案 (CHOP- like 即加用足叶乙甙、博来霉素等 ) ，包括第二代和第三代的方案 ( DICE, ESHAP ， proMACE/cytaBom 等 ) 。它们一线治疗 DLBCL 的 CR 约 50-60% ，三年无病生存率小于 45% 。
近 5 年来陆续进行的几个大样本随机对照中明确显示美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 可延长 OS 。法国淋巴瘤研究组 (GELA) 开始于 2002 年 LNH98--5 研究，评价美罗华 +CHOP(R-CHOP ， 202 例 ) 和 CHOP(197 例 ) 一线治疗 60 ～ 80 岁 DLBCL 。两组 CRR 分别是 76% 和 63% ， 3 年中位 OS 分别是未达到和 3.1 年 ( P =0.0073) ；中位无事件生存 (EFS) 分别是 3.8 年和 1 年 ( P =0.00002), 低危险因素组，其 5 年 OS 分别是 80% 和 62%( P =0.023), 显示为老年 DLBCL 患者 R-CHOP 一线治疗在近期和远期疗效方面均优于 CHOP 。
E4494 试验和 MinT 研究进一步证实了 LNH98-5 的结果。 MinT 研究 R-CHOP 和 CHOP 样 (CHOP- like ) 方案一线治疗 18 ～ 60 岁 DLBCL 患者， R-CHOP 组 (413 例 ) 与 CHOP 组 (410 例 ) 相比， CRR 分别是 86% 和 68%( P <0.0001), 2 年 OS 分别是 94% 和 87%( P <0.001) 。由此再次肯定了美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 的优势。
2 .部分低度恶性的小 B 细胞淋巴瘤
小 B 细胞淋巴瘤在 B-NHL 占第一位。按其发病率的高低，依次是滤泡淋巴瘤 (FL) ，弥漫小 B 细胞淋巴瘤 / 慢性 B 淋巴细胞白血病 (SLL/CLL) 和边缘带淋巴瘤 (MZL) ，主要是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALT-L) 。它们属于低度恶性淋巴瘤，亦称为惰性淋巴瘤。过去这部分小 B 细胞淋巴瘤，常根据其分型、分期及危险因素，决定有无立即治疗的治疗指征，适时采取 " 观察和等待 " 的治疗策略，或用烷化剂单药，与蒽环类药物联合化疗。虽可减少肿瘤负荷，提高 ORR 和 CRR ，但对 OS 无明显改善。
美罗华单药 (375mg/m2/ 周 4 次或 6-8 次 ) 一线治疗低度恶性小 B 细胞淋巴瘤有 50% 的反应率，近 1/3 患者可获 CR ，如果与化疗联合则可明显提高 ORR 和 CRR 。 2001 年欧盟进行了 R-CVP (162 例 ) 与 CVP(159 例 ) 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 的大样本随机对照 III ～ IV 期临床试验 ......
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