治疗性单克隆抗体在B-NHL和T-NHL的临床应用现状
http://www.100md.com
参见附件(45KB)。
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 朱 军
一、概述
近年来恶性淋巴瘤在分子诊断、分子预后因子及靶向治疗方面已取得了明显进步，使我们有可能在分子诊断和分型的基础上，判断新的分子预后因子，开展特异性较强的分子靶向治疗。诊断性单克隆抗体在恶性淋巴瘤诊断的广泛应用，在鉴别淋巴瘤细胞的来源和分型方面发挥了不可替代的作用，也为设计研究新的治疗靶点提供了可能。要从恶性淋巴瘤诊断性单抗过渡到治疗性单抗需要两个前体。一是靶抗原最好只特异性表达于淋巴瘤细胞，而不表达于其它正常的重要的组织细胞，如造血干细胞等。并且该靶抗原应稳定，不因抗体的作用而发生抗原变异、抗原丢失或不表达、或抗原内化。另外希望该治疗性单克隆抗体能与肿瘤细胞的靶抗原稳定结合，并最大可能激活机体的免疫机制，从而发挥抗体依赖的细胞毒作用 (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC) 和补体依赖的细胞毒作用 (Compliment Dependent Cytotoxicity, CDC), 以及诱导细胞凋亡，抑制信号转导和化疗放疗的增敏作用。这样的一个理想的治疗性单克隆抗体首先在非霍奇金淋巴瘤( NHL )中获得临床应用。这就是抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗 rituximab (mabthera , 美罗华 ) - 第一个治疗性单克隆抗体，从而开启了治疗性单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤的新阶段。
目前用于临床治疗的单克隆抗体主要用于 B 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( B-NHL )，在 T 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( T-NHL )临床应用较少，且不成熟，目前尚无明确推荐作为一线治疗 T-NHL 的单克隆抗体。其原因可能是 B-NHL 明显多于 T-NHL ，且 B 细胞作为体液免疫的效应细胞，靶抗原在 B 细胞的表面常常稳定高表达。而 T-NHL 的肿瘤细胞形态复杂多变，缺乏特异性，常伴有大量反应性淋巴细胞和组织细胞增生。不同类型的 T-NHL 虽来源于不同发育阶段的 T 细胞亚群，但尚未发现其表面抗原完全对应于相应的细胞分化阶段，并表达该分化阶段的细胞抗原。加之 T-NHL 较 B-NHL 的淋巴瘤细胞表面抗原更易丢失，目前所获得的 T 细胞单克隆抗体的质量也不稳定，所以造成目前治疗性单克隆抗体在 T-NHL 尚处于临床前或临床初期的试用阶段。下面就治疗性单克隆抗体在 B-NHL 和 T-NHL 的临床应用现状作一初步的分析和比较。
二、治疗性单克隆抗体在 B-NHL 的临床应用
在 B-NHL ，治疗性单克隆抗体的代表是美罗华。作为抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗，于 1997 年获美国 FDA 批准上市。目前已成功应用于大多数 B - NHL 及与 CD20 高表达相关的血液疾病，如原发性血小板减少性紫癜( ITP )、自身免疫性溶血性贫血( AIHA )以及其它自身免疫性疾病，如风湿热( RA )和系统性红斑狼疮( SLE )等。经过近 10 年的临床应用，全球累积逾 15 万病患者，并在 B-NHL 的临床应用中已逐渐达成以下共识：
(一)美罗华可用于一线治疗 B-NHL
美罗华由于其不同于细胞毒化疗药物的独特抗肿瘤机理，即 CDC 、 ADCC 和诱导肿瘤细胞凋亡、放疗化疗的增敏作用。无论作为单药，或更多的是与其它化疗药或与其它新药的联合应用，已逐渐成为 B-NHL 一线治疗选择。
临床 I 期和 II 期临床试验显示，美罗华 375mg/m2/ 次成为标准的给药方式。美罗华单药治疗复发的低度恶性 B-NHL ，有效率( ORR )为 40-50%, 其完全缓解率( CRR ) 8-20% 。在多个大样本随机对照证实美罗华与化疗联合治疗 B-NHL III 期临床试验中，与化疗联合一线治疗低度恶性 B-NHL 可提高 ORR 及 CRR ，延长无进展生存期( PFS )。部分临床试验已观察到可明显延长患者总生存 (OS) 。所以对于多数 B-NHL ，美罗华与化疗联合已作为一线治疗选择。
?罗华适用于大多数 B-NHL 的治疗
1 .弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ( DLBCL)
DLBCL 是最常见的 NHL 类型，过去 30 年中以 CHOP 方案为标准治疗方案， CHOP 样方案 (CHOP- like 即加用足叶乙甙、博来霉素等 ) ，包括第二代和第三代的方案 ( DICE, ESHAP ， proMACE/cytaBom 等 ) 。它们一线治疗 DLBCL 的 CR 约 50-60% ，三年无病生存率小于 45% 。
近 5 年来陆续进行的几个大样本随机对照中明确显示美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 可延长 OS 。法国淋巴瘤研究组 (GELA) 开始于 2002 年 LNH98--5 研究，评价美罗华 +CHOP(R-CHOP ， 202 例 ) 和 CHOP(197 例 ) 一线治疗 60 ～ 80 岁 DLBCL 。两组 CRR 分别是 76% 和 63% ， 3 年中位 OS 分别是未达到和 3.1 年 ( P =0.0073) ；中位无事件生存 (EFS) 分别是 3.8 年和 1 年 ( P =0.00002),低危险因素组，其 5 年 OS分别是 80% 和 62%( P =0.023), 显示为老年 DLBCL 患者 R-CHOP 一线治疗在近期和远期疗效方面均优于 CHOP 。
E4494 试验和 MinT 研究进一步证实了 LNH98-5 的结果。 MinT研究 R-CHOP 和 CHOP 样 (CHOP- like ) 方案一线治疗 18 ～ 60 岁 DLBCL 患者， R-CHOP 组 (413 例 ) 与 CHOP 组 (410 例 ) 相比， CRR 分别是 86% 和 68%( P <0.0001), 2 年 OS 分别是 94% 和 87%( P <0.001) 。由此再次肯定了美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 的优势。
2 .部分低度恶性的小 B 细胞淋巴瘤
小 B 细胞淋巴瘤在 B-NHL 占第一位。按其发病率的高低，依次是滤泡淋巴瘤 (FL) ，弥漫小 B 细胞淋巴瘤 / 慢性 B 淋巴细胞白血病 (SLL/CLL) 和边缘带淋巴瘤 (MZL) ，主要是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALT-L) 。它们属于低度恶性淋巴瘤，亦称为惰性淋巴瘤。过去这部分小 B 细胞淋巴瘤，常根据其分型、分期及危险因素，决定有无立即治疗的治疗指征，适时采取 " 观察和等待 " 的治疗策略，或用烷化剂单药，与蒽环类药物联合化疗。虽可减少肿瘤负荷，提高 ORR 和 CRR ，但对 OS 无明显改善。
美罗华单药 (375mg/m2/ 周 4 次或 6-8 次 ) 一线治疗低度恶性小 B 细胞淋巴瘤有 50% 的反应率，近 1/3 患者可获 CR ，如果与化疗联合则可明显提高 ORR 和 CRR 。 2001 年欧盟进行了 R-CVP (162 例 ) 与 CVP(159 例 ) 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 的大样本随机对照 III ～ IV 期临床试验， R-CVP和 CVP 的 ORR 分别是 81% 和 57% ， CRR 分别是 40% 和 10%( P <0.0001) 。欧盟于 2004 年批准 R-CVP 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 。
2006 年 ASCO 年会 C. Foussard 等报道 GELA-GOELAMS FL2000 临床试验研究，前瞻性随机研究比较 183 例 CHVP-I 方案 (CHVP12 周期 +18 个月 2b-IFN) 和 175 例 R-CHVP-I 方案( R-CHVP 6 周期 +18 个月 IFN )一线治疗 II ～ IV 期 FL 。显示 R-CHVP-I 方案较 CHVP-I 方案疗效好， R-CHVP-I 组的 EFS 明显改善 ( P = 0.003) 。 CHVP-I 组在 42 个月时的 EFS 明显低于 R-CHVP-I 组 (62% vs. 81% ， P =0 .002) 。 CHVP-I 组和 R-CHVP-I 组在 42 个月时的总生存率分别是 84% 和 91% ( P =0 .029) ， R-CHVP-I 组较 CHVP-I 组减少约 2 倍的死亡风险 (RR=0.55) 。表明美罗华联合 CHVP-I(R-CHVP-I) 方案能给全部 FLIPI 风险组别的患者带来持久的生存受益，减少了化疗持续时间，提高了肿瘤负荷大的 FL 患者的总生存。
目前国内外正进行美罗化联合氟达拉滨 ( 福达华， F) 的方案一线治疗 FL 和 SLL/CLL 等低度恶性小 B 细胞淋巴瘤。初步显示 R-FC 或 R-FCM 等方案可获得较好的近期疗效，远期疗效尚在观察中。
3 .套细胞淋巴瘤等其它侵袭性 B-NHL
套细胞淋巴瘤 (MCLL) 是属于侵袭性较强的小 B 细胞淋巴瘤，其它类型的侵袭性淋巴瘤，如淋巴母细胞淋巴瘤 (LBL) 和Burkitt 淋巴瘤 (BL) ，目前认为不适合美罗华的一线治疗，特别是对 LBL 和 BL 。美罗华单药治疗 MCL 的 ORR<30% ，无 CR 。有作者尝试 R-CHOP 一线治疗 MCL ，发现 R-CHOP 组( 62 例)和 CHOP 组( 60 例)的 ORR 分别为 75% 和 94% ( P =0.0054 )， CRR 分别为 7% 和 34%( P =0.00024) ，但其对远期疗效的影响需进一步观察。多数作者认为对 MCL 、 LBL 和 BL 等高侵袭性 B-NHL ，目前尚无确切证据认为美罗华联合化疗作为一线治疗的选择具有优势。主张采用更强烈的化疗，包括造血干细胞移植，或尝试其它药物的临床试验。
?核素标记的抗 CD20 单抗用于 B-NHL 的二线治疗
1 .原理
恶性淋巴瘤是放射敏感性肿瘤，单克隆抗体能够实现放射源精确定位，因此淋巴瘤细胞成为放免治疗( RIT )的理想靶点。 90 Y Ibritumomab tiuxetan(zevalin) 和 131 I Tositumab(Bexxar) 是同位素结合的鼠源性单抗，由 90 Y 和 131 I 发射的 β- 粒子可以穿透多个细胞直径的距离，因而即使是那些 CD20 抗原阴性的靶细胞也可以通过其临近的、被抗体包裹的 CD20 抗原阳性细胞通过 " 交叉火力 " 效应杀灭。同时 90 Y 和 131 I 以 β 射线为主，能量适中，射程近，半衰期短，无明显环境污染。 90 Y 释放 β 射线，穿透 1~5mm 的组织，半衰期 2.6 天，而 131 I 释放 βγ 两种射线，穿透周围 1mm 或更远的组织，半衰期 8 天。结合同位素的抗体在理论上可能比未结合的抗体更有效，这是由肿瘤的不良特性决定的，如巨大肿块，肿瘤血供缺乏造成抗体穿透困难，肿瘤细胞抗原变异，宿主免疫功能缺陷，如补体含量低，以及效应细胞功能和数量减低等。
2 .临床应用
目前， B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤的放射免疫治疗主要集中于抗 CD20 抗体。 Zevalin 于 2002 年 12 月被美国 FDA 批准应用于临床。 2003 年 6 月美国 FDA 批准 Bexxar 用于美罗华耐药或化疗后复发的 CD20(+) 低度恶性 NHL 和转化的 NHL 。患者首先接受未标记的 " 冷 " 抗体封闭外周血循环和脾脏的 C20 抗原，然后给予 5∽10mCi 的 131 I 标记抗 CD20 抗体进行示踪显像。在给药后一周内进行 3 次全身显像，来判定抗体在体内的半衰期及肿瘤 CD20 抗体表达情况，从而确立个体化的给药剂量。在第一次注射示踪量显象剂 7 - 14 天后，给予治疗量的 131 I 标记抗 CD20 抗体(通常给予 90∽150mCi )。 Knox 进行了一组小样本的 CD20 抗体标记 90 Y 治疗 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤临床研究。在 Zevalin 的 I / II 期临床试验中 51 例复发 / 难治 NHL 的 ORR 73% ， CR 51% ，中位 TTP 9.3 个月。 2002 年 Witzig 报道一项 143 例复发难治 CD20 (+) NHL 的多中心前瞻性随机分组比较未标记的美罗华( 375 mg/m 2 、 周 x4 次)和 90 Y 标记美罗华( 0.4mCi/kg )治疗 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤的临床研究。显示未标记美罗华总有效率为 56 %，用 90 Y 标记美罗华有效率为 80 %。二者差异有显著性( p<0.001 )。完全缓解率，分别为 16 %和 30 %。目前美国 SWOG 和癌症与白血病研究组正进行比较 CHOP + Zevalin 与 R-CHOP 的 III 期临床试验。 E1499 正在进行 R-CHOP4 周期后有效或稳定者予以 Zevalin 治疗 II ∽ IV 期 MCL 的临床研究。而 E3402 则主要观察 R-CHOP 方案 4 个周期获完全缓解时给予 Zevalin 治疗 I / II 期新诊断 DLBCL 的疗效。
Bexxar 治疗 60 例难治或转化的 NHL ，获得 ORR 65% ， CRR 20% 。中位随访 6.2 年， 15 例仍存活， CRR 10 例、 PR 4 例。美国 SOWG 报道 S9911 临床研究， CHOP 方案 6 个周期后完全缓解者予以 Bexxar 0.75Gy 治疗 III~IV 期 FL 。 90 例入组， 86 例接受了 Bexxar 治疗，无治疗相关死亡。全组 ORR 91% ， CRR 69% ， SD 2% ； 4 年 PFS 和 4 年 OS 分别为 70% 和 91% 。
3 .毒副作用
核素标记抗体治疗 NHL 的主要副作用为骨髓抑制。其它副反应轻微，主要包括恶心呕吐、感染、发热寒战和轻微皮疹。 20 %的患者可发生 VI 度的中性粒细胞减少。有 20 %患者平均在治疗后 35 天出现 VI 度血小板减少症。 Zevalin 的血液系统毒性与全身剂量、红骨髓吸收剂量以及药物半衰期、曲线下面积无关，可根据体重和治疗前血小板水平计算剂量。 0.4mCi/kg 治疗后中性粒细胞计数和血小板计数中位最低值分别为 800/ul 和 4.1 万 /ul, ANC<1000/ul 和 PLT<5 万 /ul 的中位持续时间分别为 22 天和 24 天。与 Zevalin 相比， Bexxar 的剂量估算较复杂，治疗期间需要进行放射防护。 III 度 / IV 度 ANC 和 PLT 减低发生率分别为 63% 和 53% ，持续时间约 30 天。 Bennett 等和 Witzig 等回顾性分析显示，与单用美罗华比较， Zevalin 的骨髓抑制程度明显高于单用美罗华，但与多程联合化疗相比， RIT 继发血液系统肿瘤的发生率无明显增高。......（后略) ......
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 朱 军
一、概述
近年来恶性淋巴瘤在分子诊断、分子预后因子及靶向治疗方面已取得了明显进步，使我们有可能在分子诊断和分型的基础上，判断新的分子预后因子，开展特异性较强的分子靶向治疗。诊断性单克隆抗体在恶性淋巴瘤诊断的广泛应用，在鉴别淋巴瘤细胞的来源和分型方面发挥了不可替代的作用，也为设计研究新的治疗靶点提供了可能。要从恶性淋巴瘤诊断性单抗过渡到治疗性单抗需要两个前体。一是靶抗原最好只特异性表达于淋巴瘤细胞，而不表达于其它正常的重要的组织细胞，如造血干细胞等。并且该靶抗原应稳定，不因抗体的作用而发生抗原变异、抗原丢失或不表达、或抗原内化。另外希望该治疗性单克隆抗体能与肿瘤细胞的靶抗原稳定结合，并最大可能激活机体的免疫机制，从而发挥抗体依赖的细胞毒作用 (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC) 和补体依赖的细胞毒作用 (Compliment Dependent Cytotoxicity, CDC), 以及诱导细胞凋亡，抑制信号转导和化疗放疗的增敏作用。这样的一个理想的治疗性单克隆抗体首先在非霍奇金淋巴瘤( NHL )中获得临床应用。这就是抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗 rituximab (mabthera , 美罗华 ) - 第一个治疗性单克隆抗体，从而开启了治疗性单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤的新阶段。
目前用于临床治疗的单克隆抗体主要用于 B 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( B-NHL )，在 T 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤( T-NHL )临床应用较少，且不成熟，目前尚无明确推荐作为一线治疗 T-NHL 的单克隆抗体。其原因可能是 B-NHL 明显多于 T-NHL ，且 B 细胞作为体液免疫的效应细胞，靶抗原在 B 细胞的表面常常稳定高表达。而 T-NHL 的肿瘤细胞形态复杂多变，缺乏特异性，常伴有大量反应性淋巴细胞和组织细胞增生。不同类型的 T-NHL 虽来源于不同发育阶段的 T 细胞亚群，但尚未发现其表面抗原完全对应于相应的细胞分化阶段，并表达该分化阶段的细胞抗原。加之 T-NHL 较 B-NHL 的淋巴瘤细胞表面抗原更易丢失，目前所获得的 T 细胞单克隆抗体的质量也不稳定，所以造成目前治疗性单克隆抗体在 T-NHL 尚处于临床前或临床初期的试用阶段。下面就治疗性单克隆抗体在 B-NHL 和 T-NHL 的临床应用现状作一初步的分析和比较。
二、治疗性单克隆抗体在 B-NHL 的临床应用
在 B-NHL ，治疗性单克隆抗体的代表是美罗华。作为抗 CD20 的人鼠嵌合性单抗，于 1997 年获美国 FDA 批准上市。目前已成功应用于大多数 B - NHL 及与 CD20 高表达相关的血液疾病，如原发性血小板减少性紫癜( ITP )、自身免疫性溶血性贫血( AIHA )以及其它自身免疫性疾病，如风湿热( RA )和系统性红斑狼疮( SLE )等。经过近 10 年的临床应用，全球累积逾 15 万病患者，并在 B-NHL 的临床应用中已逐渐达成以下共识：
(一)美罗华可用于一线治疗 B-NHL
美罗华由于其不同于细胞毒化疗药物的独特抗肿瘤机理，即 CDC 、 ADCC 和诱导肿瘤细胞凋亡、放疗化疗的增敏作用。无论作为单药，或更多的是与其它化疗药或与其它新药的联合应用，已逐渐成为 B-NHL 一线治疗选择。
临床 I 期和 II 期临床试验显示，美罗华 375mg/m2/ 次成为标准的给药方式。美罗华单药治疗复发的低度恶性 B-NHL ，有效率( ORR )为 40-50%, 其完全缓解率( CRR ) 8-20% 。在多个大样本随机对照证实美罗华与化疗联合治疗 B-NHL III 期临床试验中，与化疗联合一线治疗低度恶性 B-NHL 可提高 ORR 及 CRR ，延长无进展生存期( PFS )。部分临床试验已观察到可明显延长患者总生存 (OS) 。所以对于多数 B-NHL ，美罗华与化疗联合已作为一线治疗选择。
?罗华适用于大多数 B-NHL 的治疗
1 .弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ( DLBCL)
DLBCL 是最常见的 NHL 类型，过去 30 年中以 CHOP 方案为标准治疗方案， CHOP 样方案 (CHOP- like 即加用足叶乙甙、博来霉素等 ) ，包括第二代和第三代的方案 ( DICE, ESHAP ， proMACE/cytaBom 等 ) 。它们一线治疗 DLBCL 的 CR 约 50-60% ，三年无病生存率小于 45% 。
近 5 年来陆续进行的几个大样本随机对照中明确显示美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 可延长 OS 。法国淋巴瘤研究组 (GELA) 开始于 2002 年 LNH98--5 研究，评价美罗华 +CHOP(R-CHOP ， 202 例 ) 和 CHOP(197 例 ) 一线治疗 60 ～ 80 岁 DLBCL 。两组 CRR 分别是 76% 和 63% ， 3 年中位 OS 分别是未达到和 3.1 年 ( P =0.0073) ；中位无事件生存 (EFS) 分别是 3.8 年和 1 年 ( P =0.00002),低危险因素组，其 5 年 OS分别是 80% 和 62%( P =0.023), 显示为老年 DLBCL 患者 R-CHOP 一线治疗在近期和远期疗效方面均优于 CHOP 。
E4494 试验和 MinT 研究进一步证实了 LNH98-5 的结果。 MinT研究 R-CHOP 和 CHOP 样 (CHOP- like ) 方案一线治疗 18 ～ 60 岁 DLBCL 患者， R-CHOP 组 (413 例 ) 与 CHOP 组 (410 例 ) 相比， CRR 分别是 86% 和 68%( P <0.0001), 2 年 OS 分别是 94% 和 87%( P <0.001) 。由此再次肯定了美罗华联合化疗一线治疗 DLBCL 的优势。
2 .部分低度恶性的小 B 细胞淋巴瘤
小 B 细胞淋巴瘤在 B-NHL 占第一位。按其发病率的高低，依次是滤泡淋巴瘤 (FL) ，弥漫小 B 细胞淋巴瘤 / 慢性 B 淋巴细胞白血病 (SLL/CLL) 和边缘带淋巴瘤 (MZL) ，主要是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALT-L) 。它们属于低度恶性淋巴瘤，亦称为惰性淋巴瘤。过去这部分小 B 细胞淋巴瘤，常根据其分型、分期及危险因素，决定有无立即治疗的治疗指征，适时采取 " 观察和等待 " 的治疗策略，或用烷化剂单药，与蒽环类药物联合化疗。虽可减少肿瘤负荷，提高 ORR 和 CRR ，但对 OS 无明显改善。
美罗华单药 (375mg/m2/ 周 4 次或 6-8 次 ) 一线治疗低度恶性小 B 细胞淋巴瘤有 50% 的反应率，近 1/3 患者可获 CR ，如果与化疗联合则可明显提高 ORR 和 CRR 。 2001 年欧盟进行了 R-CVP (162 例 ) 与 CVP(159 例 ) 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 的大样本随机对照 III ～ IV 期临床试验， R-CVP和 CVP 的 ORR 分别是 81% 和 57% ， CRR 分别是 40% 和 10%( P <0.0001) 。欧盟于 2004 年批准 R-CVP 一线治疗 FL 和 SLL/CLL 。
2006 年 ASCO 年会 C. Foussard 等报道 GELA-GOELAMS FL2000 临床试验研究，前瞻性随机研究比较 183 例 CHVP-I 方案 (CHVP12 周期 +18 个月 2b-IFN) 和 175 例 R-CHVP-I 方案( R-CHVP 6 周期 +18 个月 IFN )一线治疗 II ～ IV 期 FL 。显示 R-CHVP-I 方案较 CHVP-I 方案疗效好， R-CHVP-I 组的 EFS 明显改善 ( P = 0.003) 。 CHVP-I 组在 42 个月时的 EFS 明显低于 R-CHVP-I 组 (62% vs. 81% ， P =0 .002) 。 CHVP-I 组和 R-CHVP-I 组在 42 个月时的总生存率分别是 84% 和 91% ( P =0 .029) ， R-CHVP-I 组较 CHVP-I 组减少约 2 倍的死亡风险 (RR=0.55) 。表明美罗华联合 CHVP-I(R-CHVP-I) 方案能给全部 FLIPI 风险组别的患者带来持久的生存受益，减少了化疗持续时间，提高了肿瘤负荷大的 FL 患者的总生存。
目前国内外正进行美罗化联合氟达拉滨 ( 福达华， F) 的方案一线治疗 FL 和 SLL/CLL 等低度恶性小 B 细胞淋巴瘤。初步显示 R-FC 或 R-FCM 等方案可获得较好的近期疗效，远期疗效尚在观察中。
3 .套细胞淋巴瘤等其它侵袭性 B-NHL
套细胞淋巴瘤 (MCLL) 是属于侵袭性较强的小 B 细胞淋巴瘤，其它类型的侵袭性淋巴瘤，如淋巴母细胞淋巴瘤 (LBL) 和Burkitt 淋巴瘤 (BL) ，目前认为不适合美罗华的一线治疗，特别是对 LBL 和 BL 。美罗华单药治疗 MCL 的 ORR<30% ，无 CR 。有作者尝试 R-CHOP 一线治疗 MCL ，发现 R-CHOP 组( 62 例)和 CHOP 组( 60 例)的 ORR 分别为 75% 和 94% ( P =0.0054 )， CRR 分别为 7% 和 34%( P =0.00024) ，但其对远期疗效的影响需进一步观察。多数作者认为对 MCL 、 LBL 和 BL 等高侵袭性 B-NHL ，目前尚无确切证据认为美罗华联合化疗作为一线治疗的选择具有优势。主张采用更强烈的化疗，包括造血干细胞移植，或尝试其它药物的临床试验。
?核素标记的抗 CD20 单抗用于 B-NHL 的二线治疗
1 .原理
恶性淋巴瘤是放射敏感性肿瘤，单克隆抗体能够实现放射源精确定位，因此淋巴瘤细胞成为放免治疗( RIT )的理想靶点。 90 Y Ibritumomab tiuxetan(zevalin) 和 131 I Tositumab(Bexxar) 是同位素结合的鼠源性单抗，由 90 Y 和 131 I 发射的 β- 粒子可以穿透多个细胞直径的距离，因而即使是那些 CD20 抗原阴性的靶细胞也可以通过其临近的、被抗体包裹的 CD20 抗原阳性细胞通过 " 交叉火力 " 效应杀灭。同时 90 Y 和 131 I 以 β 射线为主，能量适中，射程近，半衰期短，无明显环境污染。 90 Y 释放 β 射线，穿透 1~5mm 的组织，半衰期 2.6 天，而 131 I 释放 βγ 两种射线，穿透周围 1mm 或更远的组织，半衰期 8 天。结合同位素的抗体在理论上可能比未结合的抗体更有效，这是由肿瘤的不良特性决定的，如巨大肿块，肿瘤血供缺乏造成抗体穿透困难，肿瘤细胞抗原变异，宿主免疫功能缺陷，如补体含量低，以及效应细胞功能和数量减低等。
2 .临床应用
目前， B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤的放射免疫治疗主要集中于抗 CD20 抗体。 Zevalin 于 2002 年 12 月被美国 FDA 批准应用于临床。 2003 年 6 月美国 FDA 批准 Bexxar 用于美罗华耐药或化疗后复发的 CD20(+) 低度恶性 NHL 和转化的 NHL 。患者首先接受未标记的 " 冷 " 抗体封闭外周血循环和脾脏的 C20 抗原，然后给予 5∽10mCi 的 131 I 标记抗 CD20 抗体进行示踪显像。在给药后一周内进行 3 次全身显像，来判定抗体在体内的半衰期及肿瘤 CD20 抗体表达情况，从而确立个体化的给药剂量。在第一次注射示踪量显象剂 7 - 14 天后，给予治疗量的 131 I 标记抗 CD20 抗体(通常给予 90∽150mCi )。 Knox 进行了一组小样本的 CD20 抗体标记 90 Y 治疗 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤临床研究。在 Zevalin 的 I / II 期临床试验中 51 例复发 / 难治 NHL 的 ORR 73% ， CR 51% ，中位 TTP 9.3 个月。 2002 年 Witzig 报道一项 143 例复发难治 CD20 (+) NHL 的多中心前瞻性随机分组比较未标记的美罗华( 375 mg/m 2 、 周 x4 次)和 90 Y 标记美罗华( 0.4mCi/kg )治疗 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤的临床研究。显示未标记美罗华总有效率为 56 %，用 90 Y 标记美罗华有效率为 80 %。二者差异有显著性( p<0.001 )。完全缓解率，分别为 16 %和 30 %。目前美国 SWOG 和癌症与白血病研究组正进行比较 CHOP + Zevalin 与 R-CHOP 的 III 期临床试验。 E1499 正在进行 R-CHOP4 周期后有效或稳定者予以 Zevalin 治疗 II ∽ IV 期 MCL 的临床研究。而 E3402 则主要观察 R-CHOP 方案 4 个周期获完全缓解时给予 Zevalin 治疗 I / II 期新诊断 DLBCL 的疗效。
Bexxar 治疗 60 例难治或转化的 NHL ，获得 ORR 65% ， CRR 20% 。中位随访 6.2 年， 15 例仍存活， CRR 10 例、 PR 4 例。美国 SOWG 报道 S9911 临床研究， CHOP 方案 6 个周期后完全缓解者予以 Bexxar 0.75Gy 治疗 III~IV 期 FL 。 90 例入组， 86 例接受了 Bexxar 治疗，无治疗相关死亡。全组 ORR 91% ， CRR 69% ， SD 2% ； 4 年 PFS 和 4 年 OS 分别为 70% 和 91% 。
3 .毒副作用
核素标记抗体治疗 NHL 的主要副作用为骨髓抑制。其它副反应轻微，主要包括恶心呕吐、感染、发热寒战和轻微皮疹。 20 %的患者可发生 VI 度的中性粒细胞减少。有 20 %患者平均在治疗后 35 天出现 VI 度血小板减少症。 Zevalin 的血液系统毒性与全身剂量、红骨髓吸收剂量以及药物半衰期、曲线下面积无关，可根据体重和治疗前血小板水平计算剂量。 0.4mCi/kg 治疗后中性粒细胞计数和血小板计数中位最低值分别为 800/ul 和 4.1 万 /ul, ANC<1000/ul 和 PLT<5 万 /ul 的中位持续时间分别为 22 天和 24 天。与 Zevalin 相比， Bexxar 的剂量估算较复杂，治疗期间需要进行放射防护。 III 度 / IV 度 ANC 和 PLT 减低发生率分别为 63% 和 53% ，持续时间约 30 天。 Bennett 等和 Witzig 等回顾性分析显示，与单用美罗华比较， Zevalin 的骨髓抑制程度明显高于单用美罗华，但与多程联合化疗相比， RIT 继发血液系统肿瘤的发生率无明显增高。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：