白血病基础及临床研究的回顾与展望
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参见附件(184kb)。
哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军
血液学，特别是血液恶性肿瘤学，是当今世界医学研究的最引人注目学科之一，也是进展最快的学科之一。从 18 世纪发现血细胞以来，将近 200 年的基础与临床的结合使血液病的研究已经进入了崭新的纪元。自 18 世纪发现白血病以来，到 21 世纪已可使儿童急性淋巴细胞白血病( ALL )和成人急性早幼粒细胞白血病( APL )获得 75% 治愈的临床疗效。从不分血型的输血到成份输血，从造血干细胞的发现到造血干细胞移植的广泛临床应用，从基因学到发现多种白血病的致病基因， 21 世纪已展现出临床血液学与实验血液学并兼研究的最大热点，临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机制、靶向治疗方面都有了新的亮点出现， 21 世纪中实验血液学中发现的成果转换到临床应用将继续成为热点，如慢性粒细胞白血病( CML )的靶向治疗药物格列卫的问世，以及全反式维甲酸( ARAT )、三氧化二砷( AS 2 O 3 )靶向治疗 APL 的成功，单克隆抗体治疗急性髓细胞白血病( AML )、非霍奇金淋巴瘤( NHL )、 ALL 的临床应用，均充分说明了血液学的临床已进入了一个崭新的时代。造血干细胞移植从同基因、 HLA 完全相合同胞间异基因及自体移植扩展到无关供者、亲缘间半相合、脐带血移植，从 45 岁以下的异基因造血干细胞移植扩大到 70 岁以下的非清髓移植。血液系统恶性肿瘤的研究从基础到临床已经发展到了分子水平，诊断已从形态学发展到分子生物学、基因学的高水平阶段，并已成为治疗恶性肿瘤的新典范。
一、白血病的发病机制研究
白血病是一种异质性疾病，通过对白血病发病的分子基础研究已发现了很多的白血病致病基因。血液恶性肿瘤全世界年发病例数大约为 40 万左右，占各种恶性肿瘤的第 6 位。中国年发患者数为 25 万左右，占中国恶性肿瘤的第 8 位。
(一)信号分子传导异常导致细胞异常增殖
信号分子传导系统是一个极其复杂的系统。正常细胞生长需要有丝分裂信号。生长信号
来自机体内的特定生长因子，细胞外基质成分和粘附分子等。白血病发生主要是对外源性生长信号的依赖降低，而不依赖骨髓微环境生长，生长信号、跨膜受体和细胞内传导信号异常机制使白血病细胞获得自我满足的生长信号。
FLT3(FMS like tyrosine kinase 3 FLT3) 属于 Ⅲ 型 PTK ，与其配体 (FL) 在造血干细胞和祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用。 FLT3 基因突变、过度表达与血液系统恶性肿瘤的发生有着极其密切的关系，特别是在恶性白血病的发病机制上占有重要位置。目前， FLT3 的突变被认为是 AML 中最常见的分子异常。
B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)100% 表达 FLT3 受体， AML 表达大约 89% ， T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 有 30% 表达 FLT3 受体， 15% 慢性粒细胞白血病急性变 (CML-BC) 中也表达 FLT3 受体。
受体及细胞内酪氨酸蛋白激酶活化触发蛋白质磷酸化级联反应，启动细胞核内转录与细胞周期改变。正常细胞增殖受生长因子和黏附信号调节，白血病细胞则以自律性生长方式增殖，这种异常增殖常常是增殖信号通路突变的结果，几乎所有 AML 患者均表达 FLT3 酪氨酸激酶，近 30%AML 有 FLT3 激酶近膜区结构域内部串联重复序列 (ITD) 或激酶活化环突变，这一发现导致了 FLT3 抑制剂的临床研究并被证明其有一定疗效。
60 % ~80%AML 表达 C-KIT 酪氨酸激酶，肥大细胞白血病和部分 AML 患者有该激酶突变激活。绝大多数真性红细胞增多症 (PV) 、相当数量的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化有 V617F 点突变所致的 JAK2 激酶活化。所有这些病例都可能发展为 AML 。活化 JAK2 促进增殖的机制部分是通过转录活化因子 ――STAT 家族扩增所完成。 5% 的 MDS 有 JAK2 V617F 点突变。提示转变为 AML 的患者中也可能存在这一突变。
活化的酪氨酸激酶通过小分子 G 蛋白 RAS 家系扩增传递增殖信号。 AML 中 NRAS 、 KRAS 的突变及持续活化分别占 10% ～ 20% 、 5% ～ 15% ，而 HRAS 突变少见。肿瘤抑制蛋白 ―― 神经纤维瘤蛋白 (NF1) 通过其内源性 GTP 酶活性使 RAS 失活。患神经纤维瘤的儿童缺失一个 NF1 等位基因，若另一正常的 NF1 等位基因也缺失则可发展为青少年粒一单核细胞白血病 (JMML) 或 AML ，但在儿童或成人原发 AML 中很少有 NF1 缺失。受体酪氨酸激酶 (RTK) 的另一激活途径是点突变致 SHP2/PTPN11 磷酸酶活化。 50%AML 有 RTK 通路突变。推测所有 AML 均伴随遗传学异常所致的增信号异常。目前正在进行基因组学研究以明确这些异常。
异常信号传导途径已成为 AML 的治疗靶点，但困难在于 AML 中有多条途径可激活激酶信号途径。
(二)基因突变
急性白血病及慢性白血病具有多种遗传变异，包括涉及原癌基因异常、染色体转录因子易位、信号传导通路异常激活及生长因子受体改变，其中主要在 AML 中有 FMS 、 MLL 、 PML/ RARα 、 AML1-ETO 、 MLL-AF9 、 DCK-CAN 、 C-KIT 、 FLT3 、 Ras 、 NF-1 、 JAK/STAT 、 AML1-EAP/ EV11 基因突变。在 ALL 中主要有 BCR/ABL 、 ETV6 、 C-MYC 、 TCR 、 MLL-ENL 、 TEL-AML1 、 E2A-PBX1 、 MYC-IGH 、 MLL-AE9 、 P16INK4Αt 等基因突变。而在 CML 中主要有 BCR/ABL 基因的三种蛋白活化，同时降钙等基因，抑癌基因 p16 纯合缺失等基因突变。在慢性淋巴细胞白血病主要是 Ig 重链基因重排。
Runx1-MTG8 以及其他肿瘤融合蛋白还可激活白血病致病关键基因。 CD34+ 细胞表达 Runx1-MTG8 可导致未成熟细胞持续自我更新。 Runx1-MTG8 和 PML-RARα 都能激活 Wnt 信号通路，从而促进干细胞自我更新。仅有 Runx1-MTG8 不足以导致 AML ，但与活化的酪氨酸激酶 (TEL-PDGFRβ) 共同表达可致粒细胞白血病。
98% 的 APL 具有 t(15:17) ，编码产生 PML-RARα 融合蛋白。不到 1% 的 APL 为 t(11:17) ，产生 PMZF-RARα 融合蛋白，这类患者对维甲酸耐药。少见的融合蛋白有 RARα 与 STAT5b 融合等。 RARα 不是粒细胞发育的必须蛋白，但对粒细胞分化有调节作用。人血浆中生理水平的维甲酸浓度 10 -8 就能使粒细胞正常分化，但在该浓度下 APL 细胞不能正常分化。 APL 中的 PML 及所有伙伴蛋白都允许融合状态 RARα 与视黄醇类 X 受体 (RXR) 形成复合物 ......
哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军
血液学，特别是血液恶性肿瘤学，是当今世界医学研究的最引人注目学科之一，也是进展最快的学科之一。从 18 世纪发现血细胞以来，将近 200 年的基础与临床的结合使血液病的研究已经进入了崭新的纪元。自 18 世纪发现白血病以来，到 21 世纪已可使儿童急性淋巴细胞白血病( ALL )和成人急性早幼粒细胞白血病( APL )获得 75% 治愈的临床疗效。从不分血型的输血到成份输血，从造血干细胞的发现到造血干细胞移植的广泛临床应用，从基因学到发现多种白血病的致病基因， 21 世纪已展现出临床血液学与实验血液学并兼研究的最大热点，临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机制、靶向治疗方面都有了新的亮点出现， 21 世纪中实验血液学中发现的成果转换到临床应用将继续成为热点，如慢性粒细胞白血病( CML )的靶向治疗药物格列卫的问世，以及全反式维甲酸( ARAT )、三氧化二砷( AS 2 O 3 )靶向治疗 APL 的成功，单克隆抗体治疗急性髓细胞白血病( AML )、非霍奇金淋巴瘤( NHL )、 ALL 的临床应用，均充分说明了血液学的临床已进入了一个崭新的时代。造血干细胞移植从同基因、 HLA 完全相合同胞间异基因及自体移植扩展到无关供者、亲缘间半相合、脐带血移植，从 45 岁以下的异基因造血干细胞移植扩大到 70 岁以下的非清髓移植。血液系统恶性肿瘤的研究从基础到临床已经发展到了分子水平，诊断已从形态学发展到分子生物学、基因学的高水平阶段，并已成为治疗恶性肿瘤的新典范。
一、白血病的发病机制研究
白血病是一种异质性疾病，通过对白血病发病的分子基础研究已发现了很多的白血病致病基因。血液恶性肿瘤全世界年发病例数大约为 40 万左右，占各种恶性肿瘤的第 6 位。中国年发患者数为 25 万左右，占中国恶性肿瘤的第 8 位。
(一)信号分子传导异常导致细胞异常增殖
信号分子传导系统是一个极其复杂的系统。正常细胞生长需要有丝分裂信号。生长信号
来自机体内的特定生长因子，细胞外基质成分和粘附分子等。白血病发生主要是对外源性生长信号的依赖降低，而不依赖骨髓微环境生长，生长信号、跨膜受体和细胞内传导信号异常机制使白血病细胞获得自我满足的生长信号。
FLT3(FMS like tyrosine kinase 3 FLT3) 属于 Ⅲ 型 PTK ，与其配体 (FL) 在造血干细胞和祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用。 FLT3 基因突变、过度表达与血液系统恶性肿瘤的发生有着极其密切的关系，特别是在恶性白血病的发病机制上占有重要位置。目前， FLT3 的突变被认为是 AML 中最常见的分子异常。
B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)100% 表达 FLT3 受体， AML 表达大约 89% ， T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 有 30% 表达 FLT3 受体， 15% 慢性粒细胞白血病急性变 (CML-BC) 中也表达 FLT3 受体。
受体及细胞内酪氨酸蛋白激酶活化触发蛋白质磷酸化级联反应，启动细胞核内转录与细胞周期改变。正常细胞增殖受生长因子和黏附信号调节，白血病细胞则以自律性生长方式增殖，这种异常增殖常常是增殖信号通路突变的结果，几乎所有 AML 患者均表达 FLT3 酪氨酸激酶，近 30%AML 有 FLT3 激酶近膜区结构域内部串联重复序列 (ITD) 或激酶活化环突变，这一发现导致了 FLT3 抑制剂的临床研究并被证明其有一定疗效。
60 % ~80%AML 表达 C-KIT 酪氨酸激酶，肥大细胞白血病和部分 AML 患者有该激酶突变激活。绝大多数真性红细胞增多症 (PV) 、相当数量的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化有 V617F 点突变所致的 JAK2 激酶活化。所有这些病例都可能发展为 AML 。活化 JAK2 促进增殖的机制部分是通过转录活化因子 ――STAT 家族扩增所完成。 5% 的 MDS 有 JAK2 V617F 点突变。提示转变为 AML 的患者中也可能存在这一突变。
活化的酪氨酸激酶通过小分子 G 蛋白 RAS 家系扩增传递增殖信号。 AML 中 NRAS 、 KRAS 的突变及持续活化分别占 10% ～ 20% 、 5% ～ 15% ，而 HRAS 突变少见。肿瘤抑制蛋白 ―― 神经纤维瘤蛋白 (NF1) 通过其内源性 GTP 酶活性使 RAS 失活。患神经纤维瘤的儿童缺失一个 NF1 等位基因，若另一正常的 NF1 等位基因也缺失则可发展为青少年粒一单核细胞白血病 (JMML) 或 AML ，但在儿童或成人原发 AML 中很少有 NF1 缺失。受体酪氨酸激酶 (RTK) 的另一激活途径是点突变致 SHP2/PTPN11 磷酸酶活化。 50%AML 有 RTK 通路突变。推测所有 AML 均伴随遗传学异常所致的增信号异常。目前正在进行基因组学研究以明确这些异常。
异常信号传导途径已成为 AML 的治疗靶点，但困难在于 AML 中有多条途径可激活激酶信号途径。
(二)基因突变
急性白血病及慢性白血病具有多种遗传变异，包括涉及原癌基因异常、染色体转录因子易位、信号传导通路异常激活及生长因子受体改变，其中主要在 AML 中有 FMS 、 MLL 、 PML/ RARα 、 AML1-ETO 、 MLL-AF9 、 DCK-CAN 、 C-KIT 、 FLT3 、 Ras 、 NF-1 、 JAK/STAT 、 AML1-EAP/ EV11 基因突变。在 ALL 中主要有 BCR/ABL 、 ETV6 、 C-MYC 、 TCR 、 MLL-ENL 、 TEL-AML1 、 E2A-PBX1 、 MYC-IGH 、 MLL-AE9 、 P16INK4Αt 等基因突变。而在 CML 中主要有 BCR/ABL 基因的三种蛋白活化，同时降钙等基因，抑癌基因 p16 纯合缺失等基因突变。在慢性淋巴细胞白血病主要是 Ig 重链基因重排。
Runx1-MTG8 以及其他肿瘤融合蛋白还可激活白血病致病关键基因。 CD34+ 细胞表达 Runx1-MTG8 可导致未成熟细胞持续自我更新。 Runx1-MTG8 和 PML-RARα 都能激活 Wnt 信号通路，从而促进干细胞自我更新。仅有 Runx1-MTG8 不足以导致 AML ，但与活化的酪氨酸激酶 (TEL-PDGFRβ) 共同表达可致粒细胞白血病。
98% 的 APL 具有 t(15:17) ，编码产生 PML-RARα 融合蛋白。不到 1% 的 APL 为 t(11:17) ，产生 PMZF-RARα 融合蛋白，这类患者对维甲酸耐药。少见的融合蛋白有 RARα 与 STAT5b 融合等。 RARα 不是粒细胞发育的必须蛋白，但对粒细胞分化有调节作用。人血浆中生理水平的维甲酸浓度 10 -8 就能使粒细胞正常分化，但在该浓度下 APL 细胞不能正常分化。 APL 中的 PML 及所有伙伴蛋白都允许融合状态 RARα 与视黄醇类 X 受体 (RXR) 形成复合物 ......
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